WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные материалы
 

«Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., Сатбаева Э.Б. 2, Парамонова Н.Б. 1 Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова, Москва; Городской онкологический диспансер, Алматы. Введение. Изучению особенностей ...»

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007

Дата поступления: 27.08.2007.

МАТРИКСНЫЕ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ И ИХ ИНГИБИТОРЫ В ПРОЦЕССАХ

АНГИОГЕНЕЗА, ФИБРОЗА И ДИСРЕГЕНЕРАЦИИ ЭПИТЕЛИЯ ПРИ

ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЛЕГКИХ У ЛИЦ, ДЛИТЕЛЬНОЕ ВРЕМЯ

ПРОЖИВАВШИХ НА РАДИОАКТИВНО-ЗАГРЯЗНЕННЫХ ТЕРРИТОРИЯХ

СЕМИПАЛАТИНСКОЙ ОБЛАСТИ КАЗАХСТАНА.

Сагиндикова Г.Е., Коган Е.А., Сатбаева Э.Б. 2, Парамонова Н.Б. 1 Московская Медицинская Академия им. И.М.Сеченова, Москва;

Городской онкологический диспансер, Алматы.

Введение.

Изучению особенностей хронических заболеваний легких (ХЗЛ), возникших на радиоактивно-загрязненных территориях посвящены единичные исследования [1, 12], в которых отмечается роль «радиационного» фиброза и дисрегенераторных изменений эпителия. В то же время механизмы легочного фиброза и дисрегенераторных изменений эпителия при ХЗЛ недостаточно изучены [2]. Особая роль в данных процессах отводится матриксным металлопротеиназам (MMPs), их активаторам и ингибиторам [13]. В литературе обсуждается участие MMPs в ремоделировании стромы, процессах ангиогенеза, а также в регуляции пролиферации и апоптоза клеток [5, 10]. Установлено значение MMPs в обеспечении миграции клеток воспаления, активации цитокинов, участии в иммунном ответе и процессах канцерогенеза [6].



Проведенные исследования показывают высокую экспрессию ММР 2,7,9 в очагах фиброза легочной ткани, а также ММР-7 при блеомицин-индуцированном легочном фиброзе у мыши [9, 14]. Отмечается повышенная экспрессия TIMP1, 2 при пневмосклерозе по данным изучения биопсий и экспериментов на мышах [8, 9]. Suga с соавторами показал, что при интерстициальном легочном фиброзе происходит дисрегуляция ММР2 и 9, а также TIMP-2. В доступной литературе мы не обнаружили сведений об участии MMPs в развитии хронических заболеваний легких, развившихся в условиях повышенной радиации.

Целью настоящего исследования явилось изучение роли матриксных металлопротеиназ и их ингибиторов в процессах ангиогенеза, фиброза и дисрегенераторных изменениях эпителия при ХЗЛ у населения Семипалатинского региона, длительное время проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях.

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

Материалы и методы.

Исследование выполнено на материале операционных и эндоскопических биопсий от 231 больного с ХЗЛ: ХОБЛ – 176 пациентов, бронхоэктатическая болезнь (БЭБ) - 22, фиброзирующий альвеолит (ФА) неустановленной этиологии - 33. 99 пациентов (I группа: ХОБЛ - 75, БЭБ - 10, ФА – 14) с детских лет до 2002 г. проживали вблизи полигона и в течение длительного времени подвергались воздействию радиации (годовая доза облучения превысила 0,1 бэр). 132 больных (II группа: ХОБЛ - 101, БЭБ - 12, ФА –

19) проживали на территориях с неизмененным радиационным фоном Казахстана и Москвы. Среди больных были 205 мужчин и 26 женщин, возраст которых колебался от 18 до 75 лет. 32% пациента I группы и 37% пациентов II группы выкуривали более одной пачки сигарет в день.

Для исследования был использован парафиновый архив онкологического центра и патологоанатомического бюро г. Семипалатинска, городского онкологического диспансера г. Алматы, городской клинической больницы № 61 г. Москвы и централизованного патологоанатомического отделения клиник ММА им. И.М. Сеченова.





С каждого блока готовили серийные срезы толщиной 4 микрона. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином, альциановым синим, пикрофуксином по Ван Гизону и фукселином на эластику, проводилась реакция Перлса.

Проводили иммуногистохимическое исследование на парафиновых срезах иммунопероксидазным методом по общепринятой методике с предварительной демаскировкой антигена в микроволновой печи в течение 20 минут при мощности 600 вт.

Использовались моно- и поликлональные антитела ММР-1; ММР-2; ММР-9, TIMP-1 (LabVision, США). Кроме того, изучали ангиогенез по экспрессии VEGF, CD34 (DAKO), а также маркеры клеточной дифференцировки - хромогранин, CD68 (DAKO).

Пролиферация оценивалась по Ki-67 (DAKO). В качестве вторичных антител применяли биотинилированные антитела к иммуноглобулинам мыши и кролика (Dako LSAB+KIT, PEROXIDASE). Ставили позитивные и негативные контрольные реакции. Для фонового докрашивания использовали гематоксилин.

Результаты иммуногистохимических реакций для MMPs, TIMP-1 и VEGF оценивали полуколичественным методом в баллах: 2 балла соответствовали 20% и менее окрашенных клеток, 4 балла – 20-50%, 6 баллов – более 50%. В случае ядерной локализации продукта реакции (Ki-67) подсчитывался процент окрашенных ядер на 300 опухолевых клеток из разных участков препарата. Уровень ангиогенеза рассчитывался по WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

средней плотности новообразованных сосудов в 10 полях зрения при увеличении х 400 по общепринятой методике. СД68 и хромогранин позитивные клетки оценивались в процентах среди однотипных клеток (инфильтрата и эпителия) путем подсчета 300 клеток. Статистический анализ: определяли стандартную ошибку средней с использованием программы Statistica for Microsoft Windows, version 5.0., StatSoft Inc., США.

Результаты и обсуждения.

На I этапе исследования изучали морфологию и иммуногистохимическую характеристику ХОБЛ, БЭБ, ФА. Кроме того, в качестве контроля исследовалась легочная ткань без патологических изменений от пациентов, оперированных по поводу рака легкого.

ХОБЛ характеризовался развитием хронического катарального или гнойного бронхита с гиперплазией слизистых желез и бокаловидных клеток, выраженной лимфоплазмацитарной инфильтрацией с примесью палочкоядерных лейкоцитов (ПЯЛ), разрастанием грануляционной ткани с неоангиогенезом в собственной пластинке слизистой (рис. 1 а.). Бронхиальный эпителий местами был слущен, формировал очаги плоскоклеточной метаплазии, а также воспалительные полипы. Отмечались склероз и атрофия мышечного слоя в стенке бронха, явления хронической обструктивной центроацинарной эмфиземы легких. Основная группа пациентов отличалась от контрольной более выраженными явлениями неоангиогенеза, перибронхиального и интерстициального фиброза, отложениями пыли (Табл. 1.). Кроме того, было отмечено более частое обнаружение дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия, включающих фокусы нейроэндокринной гиперплазии (НЭГ). При окраске хромогранином НЭГ была выявлена в 5 случаях ХОБЛ I группы (см. табл. 1.).

Таблица 1. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА ХЗЛ У

ЛИЦ, ПРОЖИВАВШИХ НА РАДИОАКТИВНО-ЗАГРЯЗНЕННЫХ ТЕРРИТРОИЯХ

СЕМИПАЛАТИНСКОЙ ОБЛАСТИ КАЗАХСТАНА (I ГРУППА) И ПАЦИЕНТОВ

КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ (II ГРУППЫ).

–  –  –

При БЭБ наблюдались цилиндрические и мешотчатые бронхоэктазы, часто напоминавшие крупные бронхогенные кисты, выраженный перибронхиальный и периваскулярный склероз с отложениями пыли. Микроскопически в полости бронхоэктаза обнаруживался экссудат и слущенный эпителий. Покровный эпителий был представлен оголенными базальными клетками, очагами полипоза и плоскоклеточной метаплазии.

Базальная мембрана гиалинизирована, имела гофрированный вид, железы подслизистого слоя с явлениями гиперплазии и гиперпродукции слизи. Обнаруживались дистрофия и разрушение хрящевой пластинки бронха, атрофия и разрушения мышечного и эластического слоев, склероз и диффузная гистиолимфоцитарная воспалительная инфильтрация всех слоев стенки бронхоэктаза с примесью ПЯЛ. В прилежащей легочной паренхиме - очаги обструктивной эмфиземы легких, выраженный перибронхиальный, периваскулярный и интерстициальный фиброз, неоангиогенез, отложения пыли. Однако в I группе пациентов преобладали перибронхиальный и периваскулярный фиброз с отложениями пыли, а также разнообразные дисрегенераторные, а в ряде случаев и предраковые изменения бронхиального эпителия, атрофические изменения желез с кистозной трансформацией бронхов. При окраске хромогранином – НЭГ в 2 случая БЭБ основной группы (см. табл. 1., рис. 1 б.).

При ФА наблюдались экссудативно-продуктивное воспаление и интерстициальный фиброз на уровне респираторных отделов легких.

В альвеолярных перегородках - явления отека, воспалительная инфильтрация, неоангиогенез и проявления склероза в разной степени выраженного, вплоть до формирования сотового легкого. В контрольной группе в просветах альвеол обнаруживались десквамированный эпителий, CD68+ альвеолярные макрофаги (МФ), лимфоидные элементы, а в очагах выраженного фиброзирования миофибробластические фокусы, а также очаги аденоматозной гиперплазии эпителия, что позволило поставить диагноз обычной интерстициальной пневмонии. В основной группе пациентов выраженный интерстициальный фиброз сочетался со слабовыраженной

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

лимфоплазмоцитарной инфильтрацией альвеолярных перегородок и отложениями пыли (см. табл. 1.). В большинстве случаев легочный интерстиций был расширен, представлен фиброзной гиалинизированной тканью, содержащей сосуды со склерозированными стенками, очагами гемосидероза и антракоза, а также небольшими скоплениями лимфоцитов, плазматических клеток и МФ (рис. 1 в, г). При окраске по Ван Гизону обнаруживались грубые коллагеновые волокна красного цвета. Миофибробластические фокусы отсутствовали. К описанной картине можно добавить наличие многоядерных клеток как в эпителиальной выстилке альвеол и бронхиол, так и среди альвеолярных МФ.

Нередко обнаруживались очаги с выраженными признаками атипической аденоматозной гиперплазии (ААГ). Описанные изменения не укладывались в картину известных идиопатических интерстициальных пневмоний. Анамнез заболевания, проживания на радиационно-загрязненных территориях, а также морфологические особенности в виде наличия многоядерных клеток позволили предположить диагноз радиационного фиброза легких.

Морфологическими особенностями основной группы пациентов можно считать более выраженные проявления неоангиогенеза, фиброза, накопление пылевых частиц, а также наличие разнообразных дисрегенераторных изменений эпителия, включая очаги НЭГ (см. табл. 1.).

На II этапе исследовались матриксные металлопротеиназы (ММРs) и их ингибиторы. Основным генератором ММРs и TIMP-1 при ХЗЛ в обеих группах являлись CD68+ альвеолярные и интерстициальные МФ, а также ПЯЛ, эндотелий сосудов и, в меньшей степени, эпителий. ММРs во всех клетках в основной группе был значительно выше чем ММРs во всех клетках контрольной группы (р0,001) (рис. 4.). MMPs и TIMP-1 при иммуногистохимическом исследовании выявлялись в цитоплазме клеток.

ММР-1. При ХЗЛ обнаружено отличие в экспрессии данного фермента как по уровню, так и по локализации в двух исследуемых группах. В тканях больных I группы отмечалось повышение уровня экспрессии ММР-1 в МФ и ПЯЛ, эпителии, а также в эндотелии сосудов и фибробластических элементах стромы по сравнению со II группой (р0,05). Кроме того, в основной группе были найдены особенности экспрессии ММР-1 при различных вариантах ХЗЛ. При ХОБЛ наибольшие значения экспрессии фермента обнаруживались в CD68+ МФ, ПЯЛ и бронхиальном эпителии (р0,001); при БЭБ - в CD68+ МФ и ПЯЛ; при ФА – в CD68+ альвеолярных МФ (р0,05) (рис. 1 д, 4.).

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

ММР-2. В тканях больных ХЗЛ основной группы отмечалось повышение уровня экспрессии ММР-2 по сравнению с контрольной группой практически во всех изученных клетках (р0,05). Кроме того, в основной группе были найдены особенности экспрессии ММР-1 при различных вариантах ХЗЛ. При ХОБЛ наибольшие значения экспрессии фермента обнаруживались в бронхиальном эпителии (р0,01); при БЭБ - в CD68+ МФ и ПЯЛ; при ФА – в CD68+ альвеолярных МФ и эндотелии сосудов, в очагах неоангиогенеза (р0,05) (см. рис. 1 е, 4.).

ММР-9. В основной группе пациентов с ХЗЛ все показатели экспрессии фермента были достоверно выше, чем в контрольной группе (р0,001). При этом, в основной группе фермент экспрессировался во всех изученных клетках, в то время как в контрольной группе – только в CD68+ МФ и в эндотелии сосудов. При ХОБЛ и БЭБ I группы наибольшие и, практически, одинаковые уровни экспрессии фермента обнаружены в эпителии, МФ и ПЯЛ (р0,05); при ФА основным источником являлись альвеолярные МФ и эндотелий сосудов (р0,01) (см. рис. 2 а, 4.).

TIMP-1. МФ и ПЯЛ являются основными продуцентами TIMP-1 при ХЗЛ (р0,01).

В тканях больных I группы отмечалось повышение уровня экспрессии TIMP-1 в МФ, эпителии, эндотелии сосудов и в фибробластах стромы по сравнению со II группой (р0,001). При ХОБЛ и БЭБ I группы наибольшие уровни экспрессии фермента обнаружены в бронхиальном эпителии, МФ и ПЯЛ (р0,01); при ФА основным источником являются альвеолярные МФ и эндотелий сосудов (р0,01), что ведет к ремоделированию стромы с развитием интерстициального фиброза (см. рис. 2 б, 4.).

На III этапе изучался ангиогенез. Ангиогенез в легочном интерстиции оценивался нами по относительной плотности новообразованных сосудов, эндотелий которых экспрессировал CD34, экспрессии VEGF и MMP-2, участвующих в ангиогенезе.

VEGF выявлялся в цитоплазме клеток. Установлена экспрессия фактора роста как эпителиальными, так и стромальными клетками очагов. Основным источником VEGF являлись CD68+ МФ, эндотелий сосудов и фибробласты стромы. В основной группе VEGF экспрессировался в бронхиальном, бронхиолярном и альвеолярном эпителии, уровень экспрессии был выше, чем в контрольной (р0,001). При ХОБЛ и БЭБ основными источниками VEGF являлись альвеолярные МФ, эндотелий сосудов, а также фибробласты стромы и бронхиальный эпителий; при ФА – альвеолярные МФ и эндотелий сосудов, и в значительно меньшей степени, альвеолярный эпителий и фибробласты стромы (рис. 2 в, г, 5 а, б.).

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

CD34 экспрессировался эндотелиальными клетками сосудов капиллярного типа в очагах неоангиогенеза, что позволило рассчитывать нам среднюю плотность новообразованных сосудов. В основной группе средняя плотность сосудов в целом была выше, чем в контрольной группе при всех нозологиях (р0,05). Наиболее высокие цифры получены при ФА основной группы (рис. 2 д, 5 в.).

–  –  –

**-эпителий бронхиальный и альвеолярный TGF в основной группе был больше чем в контрольной (р0,01). Основными источниками являлись фибробласты стромы, МФ и эпителий. При ХОБЛ - МФ и ПЯЛ, строма, эпителий; при БЭБ – строма, МФ и ПЯЛ, эпителий; при ФА – МФ, эпителий, фибробласты стромы. Особенности экспрессии TGF и объясняют морфологическую специфику фиброза при разных ХЗЛ, а именно при ХОБЛ и БЭБ – перибронхиальный и периваскулярный фиброз, а при ФА - интерстициальный фиброз. Подтверждением сделанных выводов являются данные по ММР-2 (см. рис. 2 е, 5 а, б.).

–  –  –

Рис. 5 в.

Рис.5. Гистограмма экспрессия VEGF, TGF и СD34 при ХЗЛ.

*-эпителий бронхиальный **-эпителий бронхиальный и альвеолярный На IV этапе мы изучали варианты дисрегенераторных процессов в эпителии при ХЗЛ: очаги бокаловидноклеточной трансформации (БКТ), базальноклеточную гиперплазию (БКГ) без атипии и с атипией - АБГ, плоскоклеточную метаплазию (ПМ), дисплазию III бронхиального эпителия (ДIII), атрофию, атипическую аденоматозную гиперплазию (ААГ) без/на фоне фиброза и гиперплазию нейроэндокринных клеток (ГНК), раздельно в клетках эпителия, стромы, сосудах и клетках воспалительного инфильтрата.

Морфологические описания данных процессов приведены в классификации ВОЗ опухолей легких [11], а также детально были описаны нами ранее [2].

При БКТ, БКГ, атрофии и ПМ экспрессия ММР1, 2, 9, TIMP-1, а также Ki-67 была низкой и не отличалась достоверно от контроля (неизмененного бронхиального эпителия) (рис. 6.). При этом, наиболее высокий уровень экспрессии ММР-1 в эпителиальных клетках отмечался при АБГ и ДIII (р0,001). Наиболее высокий уровень экспрессии ММРв ДIII, а ММР-9 отмечался при АБГ и ПМ (р0,001). Наиболее высокий уровень экспрессии TIMP-1 отмечался при ДIII (р0,01). Процентное содержание CD68 положительных клеток среди клеток инфильтрата при ДIII составляло 9 и 10% в исследованных группах пациентов (р0,05). Отмечался относительный рост процентного содержания CD68 положительных клеток до 31% и до 17% среди клеток инфильтрата в основной группе пациентов с АБГ (р0,001) и ГНК (р0,001) по сравнению с контрольной группой, где он составил по 3%. При ААГ процентное содержание CD68 положительных клеток среди клеток инфильтрата составляло 8 и 15% в I и во II группах пациентов (р0,001). Высокий уровень экспрессии VEGF в АБГ и ГНК коррелировал с высокой плотностью новообразованных сосудов (р0,001). Плотность сосудов уменьшалась в

–  –  –

6 0,7 0,6

–  –  –

4,5 1,2 3,5 3 0,8

–  –  –

0,6 1,5 0,4

–  –  –

Рис.6. Гистограмма экспрессия ММРs, TIMP-1, VEGF, TGF, СD34, СD68, хромогранина и Ki-67 при ХЗЛ.

В результате проведенного исследования установлены морфологические и иммуногистохимические особенности ХОБЛ, БЭБ и ФА у лиц, проживавших длительное время на радиационно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана.

К таким особенностям следует отнести в первую очередь выраженный фиброз легочного интерстиция, поражения микрососудов, приводящие к неоангиогенезу, выраженная макрофагальная реакция и дисрегенераторные изменения эпителия, включая НЭГ эпителия. Вероятно, сочетание выраженного ангиогенеза и фиброза легких не случайно в нашей группе больных. Более того, можно предположить, что неоангиогенез предшествует склеротическим изменениям. Ранее было установлено, что в условиях радиационного поражения фиброз начинается с поражения мелких сосудов (капилляры и артериолы) в различных тканях [4, 7].

Как показало проведенное нами исследование, в процесс фиброзирования и неоангиогенеза вовлекаются разнообразные клетки, прежде всего, альвеолярные и интерстициальные макрофаги, ПЯЛ, эндотелий сосудов, фибробластические элементы стромы, а также бронхиальный, бронхиолярный и альвеолярный эпителий, продуцирующие факторы, способствующие новообразованию сосудов и склерозу: VEGF, TGF, MMP-2. Нами установлена тенденция к росту экспрессии TIMP-1 параллельно с ростом экспрессии ММР1, 2, 9. Однако, судя по доминированию процессов фиброзирования над распадом, что обнаруживается при морфологическом исследовании, можно предположить, что, в целом, в основной группе экспрессия TIMP-1 клетками преобладает над продукцией MMPs. Данное предположение подтверждается экспериментальными данными [8, 9], показывающими повышение экспрессии TIMP1, 2 при пневмосклерозе у мышей. Таким образом, следует сделать вывод, что развитие WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

фиброза связано не столько с продукцией компонентов экстрацеллюлярного матрикса, сколько с интенсивностью его деградации. Выявленное нами значительное усиление экспрессии TGF эпителиальными и макрофагальными элементами у пациентов основной группы имеет особое регуляторное значение в развитии фиброза, поскольку не только стимулирует коллагеногенез, но и способствует активации ингибиторов металлопротеиназ [9]. Особенности экспрессии TGF разными клетками и объясняют морфологическую специфику фиброза при разных ХЗЛ, а именно при ХОБЛ и БЭБ – перибронхиальный и периваскулярный фиброз, а при ФА - интерстициальный фиброз. Подтверждением сделанных выводов являются данные по экспрессии ММР-2.

В естественных условиях радионуклидные частицы имеют сложный состав и содержат не только радиоактивные элементы, но и пылевые частицы различной природы, что может приводить к сочетанному воздействию на легочную ткань — радиоактивному и пылевому [3].

Выводы.

1. MMPs играют важнейшую роль в развитии и прогрессировании ХЗЛ, таких как ХОБЛ, БЭБ, ФА. При этом, основным источником MMPs являются макрофаги и палочкоядерные клетки - триггерные клетки при ХОБЛ и БЭБ, а также альвеолярные МФ и эндотелий сосудов при ФА, что отчасти определяет различные структурные перестройки в легочной ткани.

2. ХОБЛ, БЭБ, ФА у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана отличались от контрольной группы более выраженным фиброзом, неоангиогенезом и дисрегенераторными изменениями эпителия, что сочеталось с высокой экспрессией MMP1, 2, 9, TIMP-1, TGF, VEGF.

3. Дисрегенераторные изменения эпителия чаще встречались при ХОБЛ, БЭБ, ФА у лиц, проживавших на радиоактивно-загрязненных территориях Семипалатинской области Казахстана, и отличались более высокой экспрессией эпителием MMP1, 2, 9, TIMP-1, TGF, VEGF, а также хромогранина.

Список литературы.

1. Коган Е.А., Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Морфологические и молекулярногенетические особенности рака легкого, развившегося у лиц, работавших на радиационных производствах и проживавших на загрязненных после аварии на Чернобыльской АЭС территориях России // Арх. пат. – 1999. - № 1. – с. 22-26.

WWW.MEDLINE.RU ТОМ 8, ЭКОЛОГИЯ, АВГУСТ 2007 Дата поступления: 27.08.2007.

2. Коган Е.А., Парамонова Н.Б. и др. Цитогенетические варианты дисрегенераторных и предраковых изменений эпителия при хронических воспалительных заболеваниях легких. // Архив пат. - 2003. - №4. - с. 12-18.

3. Alavanja M.C., Brownson R.C., Lubin J.N. et al. Residential radon exposure and lung cancer among nonsmoking women // J. natl. Cancer Inst. – 1994. – Vol. 86. - N 24. – р.

1829-1837.

4. Anderson R.E., Berthrong M., Fajardo L.F. Radiation injury // Anderson’s Pathology / Eds. I. Damjanov, J. Linder. 10-th Ed. – Boston, 1996. – р. 484-512.

5. Cook Donald N., Brass David M., Schwartz David A. A Matrix for New Ideas in Pulmonary Fibrosis. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2002. - Vol. 27. - p. 122-124.

6. Elkington P.T., Friedland J.S. Matrix metalloproteinases in destructive pulmonary pathology. // Thorax. – 2006. –Vol. 61. – 259.

7. Hasleton P.S. Spensers Pathology of the Lung. / Fifth edition. 1996. - 1283 p.

8. Kolb M., Bonniaud P., Galt T., Sime P.J., Kelly M.M., Margetts P.J., Gauldic J.

Differences in the fibrogenic response after transfer of active transforming growth factor-pl gene to lungs of "fibrosis-prone" and "fibrosis-resistant" mouse strains. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. - 2002. - Vol. 27. - p.141-150.

9. Suga M., Iyonaga K., Okamoto T. et al. Characteristic Elevation of Matrix Metalloproteinase Activity in Idiopathic Interstitial Pneumonias. // Am J. Respir. Crit.

Care Med. – 2000. – Vol. 162. - p. 1949-1956.

10. Winkler M.K., Fowlkes J.L. Metalloproteinase and growth factor interactions: do they play a role in pulmonary fibrosis? // AJP-Lung. – 2002. - Vol. 283. - p. 1-11.

11. WHO Classification of tumours. // Pathology and genetics of tumors of the lung, pleura, thymus and heart. / Edited Travis W.D. et al. IARCPress, Lyon. – 2004. - 344 p.

12. Yamamoto T., Nishimori I., Tahara E., Sekine I. // Cancer in Atomic Bomb Survivors / Eds. I. Shigematsu, A. Kagan. – Tokyo, 1986. – р. 143-154.

13. Zhou Y., Yu C., Xiaoping M. et al. Functional haplotypes in the promoter of matrix metalloproteinase-2 and lung cancer susceptibility. // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26. p. 1117-1121.

14. Zuo F., Kaminski N., Eugui E., Allard J., Yakhini Z., et al. Gene expression analysis reveals matrilysin as a key regulator of pulmonary fibrosis in mice and humans. // Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 2002. - Vol. 99. - N9. - p. 6292-6297.



Похожие работы:

«Научный журнал НИУ ИТМО. Серия "Экономика и экологический менеджмент" № 4, 2014 УДК 330.1 Моделирование высоко-интегрированных корпораций: От неоклассики к неоинституционализму Канд. экон. наук Кирьянов Игорь Валерьевич igor.kiryanov@mail.ru Новокузнецкий инстит...»

«ПРИНЯТО УТВЕРЖДЕНО Решением Ученого cовета Приказом от "29" марта 2016 г. от "29" марта 2016 г. № 8 Протокол № 3 ПРОГРАММА ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ в Аспирантуру ФГБНУ "ГосНИОРХ" Направление подготовки 06.06.01. "Биол...»

«A M. БЫЛОР А Биология молокана татарского (Mulgedium tataricum D. С.) Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук Научный руководитель — кандидат биологических наук, доцент А. А. УРАНОВ МОСКВА—1956 г. Защита состоится в Московском государственном педагогическом институте им. В. И. Ленина „ _ : _.1956 г. _ Автореферат разослан „_ : _...»

«11 Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева www.bakulev.ru, горячая линия "Сердце ребенка" cor@bakulev.ru, бесплатная горячая телефонная линия для детей с ВПС "Сердце ребёнка" 8 800 200 16 17 Харитонов Александр Владимирович, рожд. 03.01.1959, во...»

«Научно-педагогическое обозрение. Pedagogical Review. 2013. 1 (1) УДК 130.2: 504.75 Е. Н. Кирилова, У. М. Шереметьева ЗНАЧЕНИЕ И МЕРЫ ПО ПОВЫШЕНИЮ ЭКОЛОГИЧЕСКОГО ВОСПИТАНИЯ ШКОЛЬНИКОВ И СТ...»

«ТУРНИР ЮНЫХ БИОЛОГОВ (сайт https://bioturnir.ru) Биологический турнир – это увлекательная и познавательная форма соревнований школьников, в которой учащиеся, кроме фунда...»

«Вестник ТвГУ, серия "Биология и экология", вып. 9, 2008 УДК 579: 581.2+591.4+582.28 СПЕЦИФИКА СПЕКТРА АНОМАЛЬНЫХ СТРУКТУР У МОДУЛЬНЫХ ОРГАНИЗМОВ А.А. Нотов, Е.А. Андреева Тверской госу...»

«Коммунальное хозяйство городов 4.Воронкин А.С., Юрченко А.И., Браславец А.И., Власенко П.И. Кумуляция хлорорганических пестицидов в воде, донных отложениях и гидробионтах Печенежского водохранилища // Проблеми охорони навколишнього природного середовища та техногенна безпека:...»

«Зелёный крест Международный молодёжный экологический форум стран СНГ 28-30 ноября 2013 г., Москва Материалы и доклады Санкт-Петербург, 2013 УДК 502.17(063) Р 76 Международный молодёжный экологический форум стран СНГ...»

«БИОЛОГИЯ, 11 класс Ответы и критерии, Ноябрь 2010 ОТВЕТЫ на задания типа А и В Вариант/ Вариант № 1 Вариант № 2 Вариант № 3 Вариант № 4 задания А1 А2 А3 А4 А5 А6 А7 А8 А9 А10 А11 А12 А13 А14 А15 В1...»








 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.