WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные матриалы
 

Pages:   || 2 |

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ 2012147272/15, 07.04.2011 (21)(22) Заявка: (72) Автор(ы): ВЕРВЕЙС Маринус Якобус (US), (24) ...»

-- [ Страница 1 ] --

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13)

RU 2 592 368 C2

(51) МПК

A61K 9/16 (2006.01)

A61K 9/20 (2006.01)

A61K 31/443 (2006.01)

C07D 405/12 (2006.01)

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА

ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

2012147272/15, 07.04.2011

(21)(22) Заявка: (72) Автор(ы):

ВЕРВЕЙС Маринус Якобус (US), (24) Дата начала отсчета срока действия патента:

АЛАРГОВА Россица Георгиева (US), 07.04.2011 КАУШИК Риту Рохит (US), КАДИЯЛА Ирина Николаевна (US),

Приоритет(ы):

ЯНГ Кристофер Райан (US) (30) Конвенционный приоритет:

RU 07.04.2010 US 61/321,729;

(73) Патентообладатель(и):

07.04.2010 US 61/321,748;

ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ

22.07.2010 US 61/366,562 ИНКОРПОРЕЙТЕД (US) (43) Дата публикации заявки: 20.05.2014 Бюл. № 14 (45) Опубликовано: 20.07.2016 Бюл. № 20 (56) Список документов, цитированных в отчете о поиске: WO 2010/037066 A2, 01.04.2010. В.И.

Чуешов. Промышленная технология лекарств.

Том 2. Харьков; Издательство НФАУ МТККнига, 2002стр. 336-337. WO 2009/073757 A1, 11.06.2009.

(85) Дата начала рассмотрения заявки PCT на национальной фазе: 07.11.2012 C2 C2 (86) Заявка PCT:

US 2011/031519 (07.04.2011) (87) Публикация заявки PCT:

WO 2011/127241 (13.10.2011)

Адрес для переписки:

129

–  –  –

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ 3-(2, 2-ДИФТОРБЕНЗО[d][1, 3] ДИОКСОЛ-5-ИЛ)ЦИКЛОПРОПАНКАРБОКСАМИДО)-3-МЕТИЛПИРИДИН-2-ИЛ)БЕНЗОЙНУЮ

КИСЛОТУ, И ИХ ВВЕДЕНИЕ

(57) Реферат:

RU Фармацевтическая композиция, включающая вещества и смазочного вещества, причем Соединение 1, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3] композиция пригодна для перорального введения диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3- пациенту, нуждающемуся в этом, для лечения метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту, и по опосредуемого CFTR заболевания, такого как меньшей мере один эксципиент, выбираемый из муковисцидоз. Способы лечения пациента, наполнителя, разбавителя, дезинтегрирующего нуждающегося в этом, включают введение агента, поверхностно-активного вещества, пациенту включающей Соединение 1 пероральной связующего вещества, придающего скользкость фармацевтической готовой лекарственной формы.

Стр.: 1 8 н. и 76 з.п. ф-лы, 27 ил., 18 табл.

–  –  –

(54) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING 3-(2, 2-DIFLUOROBENZO[d][1, 3]DIOXOL-5-YL)

CYCLOPROPANECARBOXAMIDO)-3-METHYLPYRIDINE-2-YL)BENZOIC ACID, AND ADMINISTRATION

–  –  –

Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1), способам получения таких композиций и способам введения фармацевтических композиций, включающих указанное Соединение.

Предпосылки создания изобретения CFTR представляет собой цАМФ/АТФ-опосредуемый анионный канал, который экспрессируется в множестве типов клеток, включая абсорбирующие и секреторные эпителиальные клетки, где он регулирует анионный поток через мембрану, а также активность других ионных каналов и белков.

В эпителиальных клетках, нормальное функционирование CFTR является критическим для поддержания транспорта электролита через организм, включая респираторную и дигестивную ткани. CFTR состоит из приблизительно 1480 аминокислот, которые кодируют белок, составленный из тандемного повтора трансмембранных доменов, каждый из которых содержит шесть трансмембранных спиралей и связывающий нуклеотид домен. Два трансмембранных домена связываются за счет большого, полярного, регуляторного (R)-домена с многочисленными сайтами фосфорилирования, которые регулируют активность канала и клеточный трафик.

Кодирующий ген CFTR идентифицирован и секвенирован (см. Gregory R.J. и др., Nature, 347, 382-386 (1990); Rich D.P и др., Nature, 347, 358-362 (1990); Riordan J.R. и др.,.

Science, 245, 1066-1073 (1989)). Дефект в этом гене вызывает мутации в CFTR, приводя к муковисцидозу («CF»), наиболее распространенной смертельной генетической болезни у людей. Муковисцидоз поражает приблизительно одного из каждых 2500 детей в Соединенных Штатах. В пределах общего населения Соединенных Штатов, вплоть до 10 миллионов людей содержат одну копию дефектного гена без явных эффектов заболевания. В противоположность, индивидуумы с двумя копиями ассоциированного с муковисцидозом гена страдают от вызывающих слабость и смертельных эффектов муковисцидоза, включая хроническое заболевание легких.

В случае пациентов с муковисцидозом, мутации в CFTR, эндогенно экспрессируемом в респираторных эпителиях, приводят к уменьшенной апикальной анионной секреции, вызывающей дисбаланс в ионном и флюидном транспорте. Достигаемое в результате уменьшение анионного транспорта способствует увеличению аккумуляции слизи в легких и сопутствующим микробным инфекциям, которые, в конце концов, вызывают смерть в случае пациентов с муковисцидозом. В дополнение к респираторному заболеванию, пациенты с муковосцидозом обычно страдают от желудочно-кишечных проблем и панкреатической недостаточности, что, если оставляют без лечения, приводит к смерти. В дополнение, большинство мужчин с муковисцидозом является бесплодными и фертильность снижена среди женщин с муковосцидозом. В противоположность тяжелым воздействиям двух копий ассоциированного с муковисцидозом гена, индивидуумы с одной копией ассоциированного с муковисцидозом гена проявляют повышенную резистентность к холере и обезвоживанию, происходящему в результате диареи, возможно объясняющую относительно высокую частоту CF-гена среди населения.

Секвенирование гена CFTR муковисцидозных хромосом показало множество вызывающих заболевание мутаций (Cutting G.R. и др., Nature, 346, 366-369 (1990); Dean M. и др., Cell, 61, 863-870 (1990); и Kerem B-S. и др., Science, 245, 1073-1080 (1989); Kerem B-S. и др., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 8447-8451 (1990)). На сегодняшний день,

Стр.: 4 RU 2 592 368 C2

идентифицировано более, чем 1000 вызывающих заболевание мутаций в CF-гене, как сообщалось в научной и медицинской литературе. Наиболее преобладающей мутацией является делеция фенилаланина в положении 508 аминокислотной последовательности CFTR и обычно упоминается как F508-CFTR. Эта мутация встречается приблизительно в 70% случаев муковисцидоза и ассоциирована с тяжелым заболеванием. Другие мутации включают R117H и G551D.

Делеция остатка 508 в F508-CFTR корректно предотвращает возникающий белок от складчатости. Это приводит к неспособности мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума (ER) и трафику через плазматическую мембрану. В результате, число каналов, присутствующих в мембране, является намного меньшим, чем наблюдаемое в клетках, экспрессирующих CFTR дикого типа. В дополнение к нарушенному трафику, мутация приводит к дефектному открытию канала.

Одновременно, уменьшенное число каналов в мембране и дефектное открытие приводят к уменьшенному анионному транспорту через эпителии, приводя к дефектному ионному и флюидному транспорту (Quinton P.M., FASEB J., 4, 2709-2727 (1990)). Исследования показали, однако, что уменьшенные количества F508-CFTR в мембране являются функциональными, хотя в меньшей степени, чем CFTR дикого типа (Dalemans и др., Nature Lond., 354, 526-528 (1991); Denning и др., см. ранее; Pasyk и Foskett, J. Cell. Biochem., 270, 12347-50 (1995)). В дополнение к F508-CFTR, другие, вызывающие заболевание мутации в CFTR, которые приводят к дефектному трафику, синтезу и/или открытию канала, могут быть регулируемыми позитивно или по типу обратной связи для изменения анионной секреции и модификации прогрессирования и/или тяжести заболевания.

Хотя CFTR транспортирует множество молекул в дополнение к анионам, ясно, что эту роль (транспорт анионов) выполняет один элемент в значительном механизме транспортировки ионов и воды через эпителий. Другие элементы включают эпителиальный Na+-канал, ENaC, Na+/2Cl-/K+-котранспортер, насос Na+-K+-аденозинтрифосфатаза и K+-каналы базолатеральной мембраны, которые являются ответственными за ввод хлорида в клетку.

Эти элементы работают вместе для достижения направленного транспорта через эпителий за счет их селективной экспрессии и локализации в клетке. Абсорбция хлорида происходит за счет координированной активности ENaC и CFTR, присутствующих в апикальной мембране, и насоса Na+-K+-аденозинтрифосфатаза и Cl-каналов, экспрессируемых на базолатеральной поверхности клетки. Вторичный активный транспорт хлорида из просветной области приводит к аккумуляции внутриклеточного хлорида, который затем может пассивно покидать клетку через Cl--каналы, приводя к векториальному транспорту. Расположение Na+/2Cl-/K+-котранспортера, насоса Na+-K+-аденозинтрифосфатаза и K+-каналов базолатеральной мембраны на базолатеральной поверхности и CFTR в просветной области координируют секрецию хлорида через CFTR в просветной области. Так как вода, вероятно, сама никогда активно не транспортируется, ее поток через эпителии зависит от очень маленьких трансэпителиальных осмотических градиентов, генерируемых основным массовым потоком натрия и хлорида.

Как обсуждалось выше, полагают, что делеция остатка 508 в F508-CFTR корректно предохраняет возникающий белок от складчатости, приводя к неспособности этого мутантного белка к выходу из эндоплазматического ретикулума и трафику через плазматическую мембрану. В результате, в плазматической мембране присутствуют

Стр.: 5 RU 2 592 368 C2

недостаточные количества зрелого белка, и транспорт хлорида в эпителиальные ткани является значительно уменьшенным. В самом деле, показано, что этот клеточный феномен дефектного эндоплазматического ретикулума (ER), процессирующего транспортеры АТФ-связывающей кассеты (АВС) за счет ER-механизма, является основным базисом не только для CF-заболевания, но и для большого ряда других отдельных и наследственных заболеваний. Два пути, которые могут вызывать дисфункцию ER-механизма, это либо за счет утраты связывания с ER-экспортом белков, что приводит к деградации, либо за счет ER-аккумуляции этих дефектных/неправильно сложенных белков [Aridor M. и др., Nature Med., 5(7), 745-751 (1999); Shastry B.S. и др., Neurochem. International., 43, 1-7 (2003); Rutishauser J. и др., Swiss Med. Wkly., 132, 211-222 (2002); Morello J.P и др., TIPS, 21, 466-469 (2000); Bross P и др., Human Mut., 14, 186-198..

(1999)].

3-(6-(1-(2,2-Дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3метилпиридин-2-ил)бензойная кислота в солевой форме раскрыта в Международной РСТ публикации WO-2007/056341 в качестве модулятора активности CFTR и, следовательно, в качестве пригодной для лечения опосредуемых CFTR заболеваний, как, например, муковисцидоз. Форма I 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, которая является по существу кристаллической и не содержащей соли формой, известная как форма I Соединения 1, раскрыта в заявке на патент США 12/327902, зарегистрированной 4 декабря 2008 г. Форма II и форма А гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3] диоксол-5-ил)-циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, соответственно, форма II Соединения 1 и форма А гидрохлорида Соединения 1, раскрыты в предварительной заявке на патент США 61/321729, зарегистрированной 7 апреля 2010 г. Все заявки включены в данный контекст во всей их полноте путем ссылки.

Однако, продолжает существовать потребность в фармацевтических композициях, включающих форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1, которые являются легко получаемыми и которые пригодны для использования в качестве терапевтических средств.

Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим препаратам и твердым лекарственным формам, включающим 3-(6дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридинил)бензойную кислоту (Соединение 1), имеющую нижеприводимую структуру:

В одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей:

а. соединение 1;

b. наполнитель;

с. дезинтегрирующий агент;

d. поверхностно-активное вещество;

е. разбавитель;

–  –  –

f. смазочное вещество; и g. по меньшей мере, одно придающее скользкость вещество и связующее вещество.

В других воплощениях, Соединение 1, по существу, представляет собой одну из своих кристаллических твердых форм. В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую форму I (форма I Соединения 1). В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую форму II (форма II Соединения 1). В одном воплощении, Соединение 1, по существу, представляет собой кристаллическую гидрохлоридную форму (форма А гидрохлорида Соединения 1). Подразумевают, что термин «Соединение 1», как используется по всему описанию, включает, среди других форм, включая некристаллические формы, следующие формы твердого состояния: форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 и/или форма А гидрохлорида Соединения 1.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 25-400 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 25 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 50 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 100 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 125 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 150 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 200 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 250 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит 400 мг Соединения 1.

В одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей следующие компоненты:

–  –  –

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции в форме таблетки, которая содержит Соединение 1 и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, и любую их комбинацию, где таблетка имеет растворимость, по меньшей мере, примерно 50%, в течение примерно 30 минут.

В другом воплощении, скорость растворения составляет, по меньшей мере, примерно 75%, в течение примерно 30 минут. В другом воплощении, скорость растворения составляет, по меньшей мере, примерно 90%, в течение примерно 30 минут.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из таблетки, которая включает порошкообразную смесь или гранулы, содержащие Соединение 1; и один или более фармацевтически приемлемый(ых)

Стр.: 10 RU 2 592 368 C2

эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностноактивное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, где таблетка имеет твердость, по меньшей мере, примерно 5 kP (kP = килопонды; 1 kP = ~9,8 Н). В другом воплощении, таблетка имеет целевую ломкость менее, чем 1,0%, после 400 оборотов. В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, состоящей из таблетки, которая включает порошкообразную смесь или гранулы, содержащие форму II Соединения 1, Соединение 1; и один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, разбавитель, связующее вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество, где таблетка имеет твердость, по меньшей мере, примерно 5 kP (kP = килопонды; 1 kP = ~9,8 Н). В другом воплощении, таблетка имеет целевую ломкость менее, чем 1,0%, после 400 оборотов.

В другом аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, как описанная в данном контексте, включающей, далее, дополнительный терапевтический агент. В некоторых воплощениях, дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолинкарбоксамид.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу лечения опосредуемого CFTR заболевания у млекопитающих, включающему введение млекопитающему эффективного количества фармацевтической композиции, как описанная в данном контексте. В некоторых воплощениях, опосредуемое CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз, эмфизему, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) или остеопороз. В других воплощениях, опосредуемое CFTR заболевание представляет собой муковисцидоз. Этот способ, далее, может включать введение дополнительного терапевтического агента, где, в некоторых воплощениях, дополнительный терапевтический агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-ди-трет-бутилфенил)-4оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, путем способа уплотнения, включающего стадии просеивания и взвешивания Соединения 1 и эксципиентов; смешивания Соединения 1 и эксципиентов в течение подходящего количества времени; уплотнения смеси до получения узких полосок или измельчения узких полосок до получения гранул; смешивания гранул с экстрагранулированными эксципиентами в течение подходящего количества времени; прессования смеси в таблетки; нанесения покрытия на таблетки; и, необязательно, печатания «монограммы»

на одной или обеих наружных поверхностях таблетки.

В другом аспекте, данное изобретение относится к способу получения фармацевтических композиций, описанных в данном контексте, способом гранулирования путем перемешивания с высоким сдвигом, включающим стадии просеивания и взвешивания Соединения 1 и эксципиентов; смешения Соединения 1 и эксципиентов, в то время как добавляют жидкость для гранулирования, включающую поверхностно-активное вещество и связующее вещество, с подходящей скоростью смешения, в течение подходящего количества времени, и измельчения смеси до получения гранул; высушивания гранул; смешивания гранул с экстрагранулированными эксципиентами в течение подходящего количества времени; прессования смеси в таблетки; нанесения покрытия на таблетки; и, необязательно, печатания «монограммы»

на одной или обеих наружных поверхностях таблетки.

Стр.: 11 RU 2 592 368 C2

Краткое описание фигур Фигура 1 представляет собой рентгенограмму, рассчитанную из монокристаллической структуры формы I Соединения 1.

Фигура 2 представляет собой действительную порошковую рентгенограмму формы I Соединения 1.

Фигару 3 представляет собой порошковую рентгенограмму формы II Соединения 1.

Фигура 4 относится к рентгенограммам форм II Соединения 1, выбранным из:

1) формы II Соединения 1, сольвата с метанолом;

2) формы II Соединения 1, сольвата с этанолом;

3) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном;

4) формы II Соединения 1, сольвата с 2-пропанолом;

5) формы II Соединения 1, сольвата с ацетонитрилом;

6) формы II Соединения 1, сольвата с тетрагидрофураном;

7) формы II Соединения 1, сольвата с метилацетатом;

8) формы II Соединения 1, сольвата с 2-бутаноном;

9) формы II Соединения 1, сольвата с этилформиатом; и

10) формы II Соединения 1, сольвата с 2-метил-тетрагидрофураном.

Фигура 5 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с метанолом.

Фигура 6 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с этанолом.

Фигура 7 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 8 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2пропанолом.

Фигура 9 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с ацетонитрилом.

Фигура 10 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с тетрагидрофураном.

Фигура 11 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с метилацетатом.

Фигура 12 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2бутаноном.

Фигура 13 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с этилформиатом.

Фигура 14 относится к рентгенограмме формы II Соединения 1, сольвата с 2метилтетрагидрофураном.

Фигура 15 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 16 представляет собой график термогравиметрического анализа (TGA) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 17 представляет собой конформационное изображение формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 18 представляет собой конформационное изображение димера формы А гидрохлорида Соединения 1.

Фигура 19 представляет собой рентгенограмму формы А гидрохлорида Соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

–  –  –

калориметрии (DSC) формы I Соединения 1.

Фигура 23 представляет собой конформационное изображение формы I Соединения 1, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 24 представляет собой конформационное изображение формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном, базирующееся на рентгеноструктурном анализе монокристалла.

Фигура 25 представляет собой твердотельный 13С-ЯМР-спектр (15,0 кГц, спининг) формы II Соединения 1, сольвата с ацетоном.

Фигура 26 представляет собой твердотельный 19F-ЯМР-спектр (12,5 кГц, спининг) формы II Соединения 1, сольвата ацетона.

Фигура 27 представляет собой рентгенограмму формы А гидрохлорида Соединения 1, рассчитанную из кристаллической структуры.

Подробное описание изобретения Определения Как используется в данном контексте, термин «активный фармацевтический ингредиент» или «API» относится к биологически активному соединению. Примерные API включают 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)

-3-метилпиридин-2-ил)бензойную кислоту (Соединение 1).

Термины «твердая форма», «твердые формы» и родственные термины, когда их используют в данном контексте по отношению к 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксолил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоте (Соединение 1), относятся к твердой форме, как, например, кристаллы и т.п., включая Соединение 1, которое преобладающе не находится в жидком или газообразном состоянии.

Как используется в данном контексте, термин «по существу, аморфный» относится к твердому веществу, имеющему маленький или небольшой диапазон в отношении порядка расположения его молекул. Например, по существу аморфные вещества имеют менее, чем примерно 15% кристалличности (например, менее, чем примерно 10% кристалличности, или менее, чем примерно 5% кристалличности). Также следует указать, что термин «по существу аморфный» включает дескриптор «аморфный», который относится к веществам, не имеющим кристалличности (0%).

Как используется в данном контексте, термин «по существу кристаллический» (как в фразе «по существу кристаллическая форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 или форма А гидрохлорида Соединения 1) относится к твердому веществу, имеющему преобладающе большой диапазон в отношении порядка расположения его молекул.

Например, по существу кристаллические вещества имеют более, чем примерно 85% кристалличности (например, более, чем примерно 90% кристалличности или более, чем примерно 95% кристалличности). Также следует указать, что термин «по существу кристаллический» включает дескриптор «кристаллический», который относится к веществам, имеющим 100% кристалличности.

Термин «кристаллический» и родственные термины, используемые в данном контексте, когда используются для описания вещества, компонента, продукта или формы, означают, что вещество, компонент или продукт является по существу кристаллическим, как определено путем рентгенографии.

(См., например, Remington:

The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); The United States Pharmacopeia, 23 изд., 1843-1844 (1995)).

Как используется в данном контексте, термин «композиция», как правило, относится к композиции из двух или более компонентов, обычно одного или более лекарственных средств (например, одно лекарственное средство (например, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1 или форма А гидрохлорида Соединения 1)) и один или более Стр.: 13 RU 2 592 368 C2 фармацевтический(ие) эксципиент(ы).

Как используется в данном контексте, термин «твердая лекарственная форма», как правило, относится к фармацевтической композиции, которая, когда используется при пероральном способе введения, включает капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах, активное соединение смешано, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически приемлемым эксципиентом или носителем.

Как используется в данном контексте, термин «эксципиент» включает функциональные и нефункциональные ингредиенты в фармацевтической композиции.

Как используется в данном контексте, термин «дезинтегрирующий агент»

представляет собой эксципиент, который гидратирует фармацевтическую композицию и способствует диспергированию таблетки. Как используется в данном контексте, «разбавитель» или «наполнитель» представляет собой эксципиент, который добавляют для объемности к фармацевтической композиции.

Как используется в данном контексте, термин «поверхностно-активное вещество»

представляет собой эксципиент, который придает фармацевтическим композициям улучшенную растворимость и/или смачиваемость.

Как используется в данном контексте, термин «связующее вещество» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтической композиции улучшенную когезию или прочность на разрыв (например, твердость).

Как используется в данном контексте, термин «придающее скользкость вещество»

представляет собой эксципиент, который придает фармацевтическим композициям улучшенные свойства текучести.

Как используется в данном контексте, термин «краситель» представляет собой эксципиент, который придает фармацевтической композиции желательный цвет.

Примеры красителей включают коммерчески доступные пигменты, такие как FD&C Blue # 1 Aluminum Lake, FD&C Blue #2, другие красители FD&C Blue, диоксид титана, оксид железа и/или их комбинации. В одном воплощении, фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению имеет пурпурный цвет.

Как используется в данном контексте, термин «смазочное вещество» представляет собой эксципиент, который добавляют к фармацевтическим композициям, чтобы прессовать их в таблетки. Смазочное вещество способствует прессованию гранул в таблетки и удалению таблетки из фармацевтической композиции из штампующего пресса.

Как используется в данном контексте, термин «кубический сантиметр» и «сс»

используют взаимозаменяемо для обозначения единицы объема. Следует указать, что 1 сс = 1 мл.

Как используется в данном контексте, «килопонд» и «kP» используют взаимозаменяемо и относят к измерению силы, где kP = приблизительно 9,8 Ньютонов.

Как используется в данном контексте, термин «ломкость» относится к свойству таблетки оставаться целой и удерживать свою форму, несмотря на внешнюю силу давления.

Ломкость можно определять, используя математическое выражение, представленное в виде уравнения 1:

% ломкости = 100((W0-Wf)/W0), (1) 45 где W0 означает первоначальную массу таблетки и Wf означает конечную массу таблетки, после прохождения этой таблетки через фриабилятор. Ломкость измеряют, используя стандартную тестирующую аппаратуру USP, которая вращает экспериментальные таблетки на 100 или 400 оборотов. Некоторые таблетки согласно

Стр.: 14 RU 2 592 368 C2

данному изобретению имеют ломкость менее чем 5,0%. В другом воплощении, ломкость составляет менее чем 2,0%. В другом воплощении, целевая ломкость составляет менее чем 1,0% после 400 оборотов.

Как используется в данном контексте, термин «средний диаметр частицы»

представляет собой средний диаметр частицы, который измеряют, используя способы, такие как лазерное светорассеяние, анализ изображения или ситовой анализ. В одном воплощении, гранулы, используемые для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению, имеют средний диаметр частицы менее чем 1,0 мм.

Как используется в данном контексте, «объемная плотность» представляет собой массу частиц вещества, распределенных по общему объему, занятому частицами. Общий объем включает объем частиц, объем пустот между частицами и внутренний поровый объем. Объемная плотность не представляет собой собственное свойство вещества;

объемная плотность может изменяться в зависимости от того, каким образом обрабатывают материал. В одном воплощении, гранулы, используемые для получения фармацевтических композиций согласно данному изобретению, имеют объемную плотность примерно 0,5-0,7 г/см3.

«Эффективное количество» или «терапевтически эффективное количество»

лекарственного соединения согласно данному изобретению может варьироваться в соответствии с факторами, такими как статус заболевания, возраст и масса тела субъекта, и способность соединения согласно данному изобретению вызывать желательный ответ у субъекта. Схемы приема могут быть установлены для обеспечения оптимального терапевтического ответа. Эффективное количество также является количеством, при котором любые токсические или вредоносные эффекты (например, побочные эффекты) соединения согласно данному изобретению «перевешиваются» терапевтически полезными эффектами.

Как используется в данном контексте и за исключением иначе указанного, термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество, достаточное для обеспечения терапевтической пользы при лечении или устранении заболевания или нарушения, или для задержки или минимизации одного или более симптомов, связанных с заболеванием или нарушением. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» соединения означают количество терапевтического агента, отдельно или в комбинации с одним или более другим(и) агентом(ами), которое обеспечивает терапевтическую пользу при лечении или устранении заболевания или нарушения. Термины «терапевтически эффективное количество» и «эффективное количество» могут охватывать количество, которое улучшает общую терапию, ослабляет или аннулирует симптомы или причины заболевания или нарушения, или увеличивает терапевтическую эффективность другого терапевтического агента.

Термин «по существу чистый», как используется в фразе «по существу чистая форма I Соединения 1, по существу чистая форма II Соединения 1 или по существу чистая форма А гидрохлорида Соединения 1», означает более, чем примерно 90% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более, чем примерно 95% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более, чем примерно 98% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый»

относится к более, чем примерно 99% чистоты.

Что касается Соединения 1 (например, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1, форма А гидрохлорида Соединения 1), термины «примерно» и «приблизительно», которые используются в связи с дозировками, количествами или массовым процентом

Стр.: 15 RU 2 592 368 C2

ингредиентов композиции или лекарственной формы, означают дозу, количество или массовый процент, который определяет квалифицированный специалист в данной области для обеспечения фармакологического эффекта, эквивалентного таковому, получаемому от указанной дозы, количества или массового процента. В особенности, термин «примерно» или «приблизительно» означает приемлемую погрешность для конкретного значения, определяемую квалифицированным специалистом в данной области, которая отчасти зависит от того, каким образом значение измерено или определено. В некоторых воплощениях, термин «примерно» или «приблизительно»

означает 1, 2, 3 или 4 стандартных отклонений. В некоторых воплощениях, термин «примерно» или «приблизительно» означает 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5%, 0,1% или 0,05% от данного значения или диапазона.

За исключением иначе указанного, термин «Соединение 1» включает, но не ограничиваясь этим, твердые формы Соединения 1, как описано в данном контексте, например, форму I Соединения 1, форму II Соединения 1 или форму А гидрохлорида Соединения 1, а также их комбинации.

Фармацевтические композиции Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, фармацевтическим готовым лекарственным формам и твердым лекарственным формам, содержащим Соединение 1, которое может быть по существу в кристаллической форме. В некоторых воплощениях, Соединение 1 находится в кристаллической форме I (форма I Соединения 1). В некоторых воплощениях, Соединение 1 находится в кристаллической форме II (форма II Соединения 1). В некоторых воплощениях, Соединение 1 находится в кристаллической гидрохлоридной форме (форма А гидрохлорида Соединения 1). В некоторых воплощениях данного аспекта, количество Соединения 1, которое присутствует в фармацевтической композиции, составляет 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 400 мг. В некоторых воплощениях данного аспекта, относительный масс./масс. процент Соединения 1, то есть, имеющийся в фармацевтической композиции, составляет 10-75 процентов. В этом и других воплощениях, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)

-3-метилпиридин-2-ил)бензойная кислота находится в виде по существу чистого Соединения 1. «По существу чистое» означает более, чем на девяносто процентов чистое; предпочтительно, более, чем на 95 процентов чистое; более предпочтительно, более, чем на 99,5 процентов чистое (то есть, не смешанное с другими кристаллическими формами Соединения 1).

Таким образом, в одном аспекте, данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей:

а. Соединение 1;

b. наполнитель;

с. дезинтегрирующий агент;

d. поверхностно-активное вещество;

е. разбавитель;

f. смазочное вещество; и g. по меньшей мере, одно придающее скользкость вещество и связующее вещество.

В одном воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 25 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 50 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 100 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 125 мг Соединения 1. В другом воплощении

Стр.: 16 RU 2 592 368 C2

данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 150 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 200 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 250 мг Соединения 1. В другом воплощении данного аспекта, фармацевтическая композиция содержит 400 мг Соединения 1.

В некоторых воплощениях, фармацевтические композиции содержат Соединение 1, где Соединение 1 находится в количестве, по меньшей мере, 15% масс. (например, по меньшей мере, 20% масс., по меньшей мере, 30% масс., по меньшей мере, 40% масс., по меньшей мере, 50% масс., или, по меньшей мере, 60% масс.), в пересчете на массу композиции.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит Соединение 1, наполнитель, разбавитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, придающее скользкость вещество и смазочное вещество. В данном воплощении, композиция содержит от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. (например, примерно 25-35% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и, более типично, от 25% масс. до примерно 45% масс. (например, примерно 28-32% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция содержит Соединение 1, наполнитель, разбавитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, связующее вещество и смазочное вещество. В данном воплощении, композиция содержит от примерно 30% масс. до примерно 60% масс. (например, примерно 40-55% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и, более типично, от 35% масс. до примерно 70% масс. (например, примерно 45-55% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции.

Концентрация Соединения 1 в композиции зависит от нескольких факторов, таких как количество фармацевтической композиции, необходимое для обеспечения желательного количества Соединения 1 и желательного профиля растворения фармацевтической композиции.

В другом воплощении, фармацевтическая композиция содержит Соединение 1, где Соединение 1, в своей твердой форме, имеет средний диаметр частицы, измеренный путем светорассеяния (например, используя прибор Malvern Mastersizer, выпускаемый фирмой Malvern Instruments, Англия), от 0,1 микрона до 10 микрон. В другом воплощении, размер частицы Соединения 1 составляет 1-5 микрон. В другом воплощении, Соединение 1 имеет размер частицы D50, равный 2,0 микрона.

Как указано, в дополнение к Соединению 1, в некоторых воплощениях данного изобретения, фармацевтические композиции, которые представляют собой пероральные готовые лекарственные формы, также содержат один или более эксципиент(ов), как, например, наполнители, дезинтегрирующие агенты, поверхностно-активные вещества, разбавители, связующие вещества, придающие скользкость вещества, смазочные вещества, красители или ароматизаторы, и любые их комбинации.

Наполнители, пригодные согласно данному изобретению, являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не снижают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные наполнители включают: целлюлозы, модифицированные целлюлозы (например, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза), ацетат целлюлозы, микрокристаллическую целлюлозу, фосфаты кальция, двухосновный фосфат кальция, крахмалы (например, кукурузный

Стр.: 17 RU 2 592 368 C2

крахмал, картофельный крахмал), сахара (например, сорбит, лактоза, сахароза или т.п.) или любые их комбинации.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, один наполнитель в количестве, по меньшей мере, 5% масс. (например, по меньшей мере, примерно 20% масс., по меньшей мере, примерно 30% масс., или, по меньшей мере, примерно 40% масс.), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10% масс. до примерно 60% масс.

(например, от примерно 20% масс. до примерно 55% масс., от примерно 25% масс. до примерно 50% масс., или, от примерно 27% масс. до примерно 45% масс.) наполнителя, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, примерно 20% масс. (например, по меньшей мере, 30% масс., или, по меньшей мере, 40% масс.) микрокристаллической целлюлозы, например, МСС Avicel PH102, в расчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10% масс. до примерно 60% масс.

(например, от примерно 20% масс. до примерно 55% масс., или, от примерно 25% масс.

до примерно 45% масс.) микроцеллюлозы, в пересчете на массу композиции.

Дезинтегрирующие агенты, пригодные согласно данному изобретению, увеличивают диспергируемость фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры дезинтегрирующих агентов включают натрийкроскармеллозу, натрийкрахмалгликолят или их комбинации.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит дезинтегрирующий агент в количестве примерно 10% масс. или меньше (например, примерно 7% масс. или меньше, примерно 6% масс. или меньше, или примерно 5% масс.

или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 1 % масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 7,5% масс., или от примерно 2,5% масс. до примерно 6% масс.) дезинтегрирующего агента, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит примерно 10% масс. или меньше (например, 7% масс. или меньше, 6% масс. или меньше, или 5% масс. или меньше), натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 1% масс. до примерно 10% масс.

(например, от примерно 1,5% масс. до примерно 7,5% масс., или от примерно 2,5% масс.

до примерно 6% масс.) натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции. В некоторых примерах, фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,1% масс.

до примерно 10% масс. (например, от примерно 0,5% масс. до примерно 7,5% масс. или от примерно 1,5% масс. до примерно 6% масс.) дезинтегрирующего агента, в пересчете на массу композиции. В еще других примерах, фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,5% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 7,5% масс., или от примерно 2,5% масс. до примерно 6% масс.) дезинтегрирующего агента, в пересчете на массу композиции.

Поверхностно-активные вещества, пригодные согласно данному изобретению, повышают смачиваемость фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные поверхностно-активные вещества включают лаурилсульфат натрия (SLS), стеарилфумарат натрия (SSF),

Стр.: 18 RU 2 592 368 C2

полиоксиэтилен-20-сорбитанмоноолеат (например, Tween™), любые их комбинации или т.п.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит поверхностно-активное вещество в количестве примерно 10% масс. или меньше (например, примерно 5% масс. или меньше, примерно 2% масс. или меньше, примерно 1% масс. или меньше, примерно 0,8% масс. или меньше, или примерно 0,6% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция включает от примерно 10% масс. до примерно 0,1% масс. (например, от примерно 5% масс. до примерно 0,2% масс., или от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс.) поверхностно-активного вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 10% масс. или меньше (например, примерно 5% масс. или меньше, примерно 2% масс. или меньше, примерно 1% масс. или меньше, примерно 0,8% масс. или меньше, или примерно 0,6% масс. или меньше) лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 10% масс. до примерно 0,1% масс. (например, от примерно 5% масс. до примерно 0,2% масс., или от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс.) лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции.

Связующие вещества, пригодные согласно данному изобретению, увеличивают прочность таблетки фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примеры связующих веществ включают поливинилпирролидон, двухосновный фосфат кальция, сахарозу, кукурузный (маисовый) крахмал, модифицированную целлюлозу (например, гидроксиметилцеллюлоза) или любую их комбинацию.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит связующее вещество в количестве, по меньшей мере, примерно 0,1% масс. (например, по меньшей мере, примерно 1% масс., по меньшей мере, примерно 3% масс., по меньшей мере, примерно 4% масс., или, по меньшей мере, примерно 5% масс.), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 0,1% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1% масс. до примерно 10% масс., или от примерно 2% масс. до примерно 7% масс.) связующего вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит, по меньшей мере, примерно 0,1% масс. (например, по меньшей мере, примерно 1% масс., по меньшей мере, примерно 2% масс., по меньшей мере, примерно 3% масс., или, по меньшей мере, примерно 4% масс.) поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит в количестве, составляющем от примерно 0,1% масс. до примерно 10% масс. (например, от примерно 1% масс. до примерно 8% масс., или, от примерно 2% масс. до примерно 5% масс.) поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции.

Разбавители, пригодные согласно данному изобретению, могут прибавлять необходимую массу до готовой лекарственной формы в целях получения таблеток желательного размера, и обычно являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не снижают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные разбавители включают: сахара, например, кондитерский сахар, прессуемый сахар, декстраты, декстрин, декстрозу, лактозу, маннит, сорбит, целлюлозу и модифицированные целлюлозы, например,

Стр.: 19 RU 2 592 368 C2

порошкообразную целлюлозу, тальк, фосфат кальция, крахмал, или любую их комбинацию.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит разбавитель в количестве 40% масс. или меньше (например, 35% масс. или меньше, 30% масс. или меньше, или 25% масс. или меньше, или 20% масс. или меньше, или 15% масс.

или меньше, или 10% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 40% масс. до примерно 1% масс.

(например, от примерно 35% масс. до примерно 5% масс., или от примерно 30% масс.

до примерно 7% масс., от примерно 25% масс. до примерно 10% масс., от примерно 20% масс. до примерно 15% масс.) разбавителя, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 40% масс. или меньше (например, 35% масс. или меньше, 25% масс. или меньше, или 15% масс. или меньше) маннита, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 35% масс. до примерно 1% масс. (например, от примерно 30% масс. до примерно 5% масс., или от примерно 25% масс. до примерно 10% масс.) маннита, в пересчете на массу композиции.

Придающие скользкость вещества, пригодные согласно данному изобретению, усиливают свойства текучести фармацевтической композиции и являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают растворимость, твердость, химическую стабильность, физическую стабильность или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные придающие скользкость вещества включают коллоидный диоксид кремния, тальк или их комбинацию.

Таким образом, в одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит придающее скользкость вещество в количестве 2% масс. или меньше (например, 1,75% масс., 1,25% масс. или меньше, или 1,00% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 2% масс.

до примерно 0,05% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 0,07% масс., или от примерно 1,0% масс. до примерно 0,09% масс.) придающего скользкость вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 2% масс. или меньше (например, 1,75% масс., 1,25% масс. или меньше, или 1,00% масс. или меньше) коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. (например, от примерно 1,5% масс. до примерно 0,07% масс., или от примерно 1,0% масс. до примерно 0,09% масс.) коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция может включать пероральную твердую фармацевтическую лекарственную форму, которая может содержать смазочное вещество, способное предотвращать адгезию смеси «гранулированных шариков» к поверхности (например, поверхность резервуара для смешения, пресформа и/или пуансон). Смазочное вещество также может снижать трение между частицами в грануляте и улучшать прессование и удаление прессованных фармацевтических композиций из пресса для штамповки. Смазочное вещество также является совместимым с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, оно по существу не уменьшает растворимость, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Примерные смазочные вещества включают стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеарат натрия, стеариновую кислоту, стеарат алюминия, лейцин, глицерилбегенат, гидрогенизированное растительное масло или

Стр.: 20 RU 2 592 368 C2

любую их комбинацию. В одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит смазочное вещество в количестве 5% масс. или меньше (например, 4,75% масс., 4,0 % масс. или меньше, или 3,00% масс. или меньше, или 2,0% масс. или меньше), в пересчете на массу композиции. Например, фармацевтическая композиция содержит от примерно 5% масс. до примерно 0,10% масс. (например, от примерно 4,5% масс. до примерно 0,5% масс., или от примерно 3% масс. до примерно 1% масс.) смазочного вещества, в пересчете на массу композиции. В другом примере, фармацевтическая композиция содержит 5% масс. или меньше (например, 4,0% масс. или меньше, 3,0% масс. или меньше, или 2,0% масс. или меньше, или 1,0% масс. или меньше) стеарата магния, в пересчете на массу данной композиции. Еще в другом примере, фармацевтическая композиция содержит от примерно 5% масс. до примерно 0,10% масс. (например, от примерно 4,5% масс. до примерно 0,15% масс., или от примерно 3,0% масс. до примерно 0,50% масс.) стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут необязательно содержать один(ну) или более краситель(ей), вкусовую(ых) добавку(ок) и/или ароматизатор(ов) для улучшения визуальной привлекательности, вкуса и/или запаха композиции. Пригодные красители, вкусовые добавки или ароматизаторы являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. В одном воплощении, фармацевтическая композиция содержит краситель, вкусовую добавку и/ или ароматизатор. В одном воплощении, фармацевтические композиции согласно данному изобретению имеют пурпурный цвет.

В некоторых воплощениях, фармацевтическая композиция включает или может быть получена в виде таблеток и таблетки могут быть покрыты красителем и необязательно маркированы логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила.

Еще в других воплощениях, фармацевтическая композиция включает или может быть получена в виде таблеток и таблетки могут быть покрыты красителем, воском и необязательно маркированы логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила. Пригодные красители и чернила являются совместимыми с ингредиентами фармацевтической композиции, то есть, они по существу не уменьшают растворимость, химическую стабильность, физическую стабильность, твердость или биологическую активность фармацевтической композиции. Пригодные красители и чернила могут быть любого цвета, и сделаны на основе воды или на основе растворителя. В одном воплощении, таблетки, полученные из фармацевтической композиции, покрывают красителем и затем маркируют логотипом, другим рисунком и/или текстом, используя подходящие чернила. Например, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее, чем примерно 6% масс. или менее, чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, включающего краситель. Окрашенные таблетки могут быть маркированы логотипом и текстом, указывающим содержание активного ингредиента в таблетке, используя подходящие чернила. В другом примере, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее чем примерно 6% масс. или менее чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель.

В другом воплощении, таблетки, полученные из фармацевтической композиции, покрывают красителем, воском и затем маркируют логотипом, другим рисунком и/или

Стр.: 21 RU 2 592 368 C2

текстом, используя подходящие чернила. Например, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс. (например, менее, чем примерно 6% масс. или менее, чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты воском, при использовании порошкообразного карнаубского воска, в количестве примерно 0,01% масс./масс. от исходной массы ядра таблетки. Покрытые воском таблетки могут быть маркированы логотипом и текстом, указывающим содержание активного ингредиента в таблетке, используя подходящие чернила. В другом примере, таблетки, содержащие фармацевтическую композицию, как описано в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3% масс.

(например, менее, чем примерно 6% масс. или менее, чем примерно 4% масс.) пленочного покрытия, содержащего краситель. Окрашенные таблетки могут быть покрыты воском, при использовании порошкообразного карнаубского воска, в количестве примерно 0,01% масс./масс. от исходной массы ядра таблетки. Покрытые воском таблетки могут быть маркированы логотипом и текстом, указывающим содержание активного ингредиента в таблетке, используя фармацевтический сорт чернил, как, например, черные чернила (например, Opacode® S-1-17823, чернила на основе растворителя, коммерчески доступные от фирмы Colorcon, Inc. of West Point, PA.).

Одна примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс.

до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции. Вышеуказанные композиции также могут включать один или более фармацевтически приемлемый(ых) эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс.

до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс.

дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностноактивного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 5% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества. Или, фармацевтическая композиция включает композицию, содержащую от примерно 15% масс. до примерно 70% масс.

(например, от примерно 20% масс. до примерно 40% масс., от примерно 25% масс. до примерно 60% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 55% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя;

от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 5% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

Другая примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс.

до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу

Стр.: 22 RU 2 592 368 C2

композиции, и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс.

дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностноактивного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 2% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

Другая примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс.

до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1, в пересчете на массу композиции, и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя; от примерно 1% масс. до примерно 5% масс.

дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностноактивного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 2% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

Другая примерная фармацевтическая композиция содержит от примерно 15% масс.

до примерно 70% масс. (например, от примерно 15% масс. до примерно 60% масс., от примерно 15% масс. до примерно 50% масс., или от примерно 15% масс. до примерно 40% масс., или от примерно 20% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 30% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 40% масс. до примерно 70% масс., или от примерно 50% масс. до примерно 70% масс.) Соединения 1 и один или более эксципиент(ов), например, от примерно 20% масс. до примерно 50% масс. наполнителя;

от примерно 1% масс. до примерно 5% масс. дезинтегрирующего агента; от примерно 2% масс. до примерно 0,3% масс. поверхностно-активного вещества; от примерно 0,1% масс. до примерно 5% масс. связующего вещества; от примерно 1% масс. до примерно 30% масс. разбавителя; от примерно 2% масс. до примерно 0,05% масс. придающего скользкость вещества; и от примерно 2% масс. до примерно 0,1% масс. смазочного вещества.

В одном воплощении, данное изобретение представляет собой гранулированную фармацевтическую композицию, содержащую:

а. примерно 30% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 42% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 21% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 3% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 2% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции; и g. примерно 0,5% масс. коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции.

Другая гранулированная композиция, приготовленная в виде пероральной готовой лекарственной формы согласно данному изобретению, содержит:

а. примерно 50% масс. Соединения 1;

b. примерно 30% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу

Стр.: 23 RU 2 592 368 C2

композиции;

с. примерно 13% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 2% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции; и f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции.

В одном воплощении, пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению, содержит:

а. примерно 30% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 42% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 21% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 3% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 2,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции; и g. примерно 0,5% масс. коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 50% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 30% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 13% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и g. примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 60% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 20% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 13% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и g. примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 150-250 мг Соединения 1;

b. примерно 40-50 мг маннита;

с. примерно 120-130 мг микрокристаллической целлюлозы;

d. примерно 10-20 мг натрийкроскармеллозы;

е. примерно 10-20 мг поливинилпирролидона;

f. примерно 1-5 мг лаурилсульфата натрия; и g. примерно 1-5 мг стеарата магния.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 200 мг Соединения 1;

Стр.: 24 RU 2 592 368 C2

b. примерно 43 мг маннита;

с. примерно 123 мг микрокристаллической целлюлозы;

d. примерно 15 мг натрийкроскармеллозы;

е. примерно 13 мг поливинилпирролидона;

f. примерно 3 мг лаурилсульфата натрия; и g. примерно 4 мг стеарата магния.

Другая пероральная фармацевтическая готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 200 мг Соединения 1;

b. примерно 45 мг маннита;

с. примерно 123 мг микрокристаллической целлюлозы;

d. примерно 15 мг натрийкроскармеллозы;

е. примерно 10,4 мг поливинилпирролидона;

f. примерно 2,6 мг лаурилсульфата натрия; и g. примерно 4 мг стеарата магния.

Другая фармацевтическая пероральная готовая лекарственная форма согласно данному изобретению содержит:

а. примерно 70% масс. Соединения 1, в пересчете на массу композиции;

b. примерно 12% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции;

с. примерно 11% масс. маннита, в пересчете на массу композиции;

d. примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции;

е. примерно 4% масс. поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции;

f. примерно 1% масс. лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и g. примерно 0,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции.

Фармацевтические композиции согласно данному изобретению могут быть получены в форме таблетки, капсулы, пакетика, лепешки или другой твердой форме, которая пригодна для перорального введения. Таким образом, в некоторых воплощениях, фармацевтические композиции представлены в форме таблетки.

Еще в другой пероральной фармацевтической готовой лекарственной форме согласно данному изобретению, таблетизированная фармацевтическая композиция, имеющая исходную твердость 5-21 kP ± 20 процентов, включает: примерно 30% масс. Соединения 1; примерно 42% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции; примерно 21% масс. маннита, в пересчете на массу композиции; примерно 3% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции; примерно 1% масс.

лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; примерно 2,5% масс. стеарата магния, в пересчете на массу композиции; и примерно 0,5% масс. коллоидного диоксида кремния, в пересчете на массу композиции. Количество Соединения 1 в случае таблетизированной фармацевтической композиции находится в диапазоне от примерно 25 мг до примерно 250 мг, например, 50 мг, или 75 мг, или 100 мг, или 150 мг, 200 мг, или 250 мг Соединения 1, на таблетку.

Еще в другой пероральной фармацевтической готовой лекарственной форме согласно данному изобретению, таблетизированная фармацевтическая композиция, имеющая исходную твердость 5-21 kP ± 20 процентов, включает: примерно 49% масс. Соединения 1; примерно 29% масс. микрокристаллической целлюлозы, в пересчете на массу композиции; примерно 12,6% масс. маннита, в пересчете на массу композиции; примерно 4% масс. натрийкроскармеллозы, в пересчете на массу композиции; примерно 4% масс.

поливинилпирролидона, в пересчете на массу композиции; примерно 1% масс.

Стр.: 25 RU 2 592 368 C2

лаурилсульфата натрия, в пересчете на массу композиции; и примерно 0,5% масс.

стеарата магния, в пересчете на массу композиции. Количество Соединения 1 в случае сформованной фармацевтической таблетки находится в диапазоне от примерно 25 мг до примерно 250 мг, например, 50 мг, или 75 мг, или 100 мг, или 150 мг, 200 мг, или 250 мг Соединения 1, на таблетку.

В некоторых воплощениях, сформованная фармацевтическая таблетка содержит 100 мг Соединения 1. В некоторых воплощениях, формованная фармацевтическая таблетка содержит 200 мг Соединения 1.

Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической готовой лекарственной форме, представляющей собой таблетку или капсулу, которая включает Соединение 1 и другие эксципиенты (например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, связующее вещество, придающее скользкость вещество, краситель, смазочное вещество, или любую их комбинацию), каждый из которых описан выше и в нижеприводимых примерах, где таблетка обладает растворимостью, составляющей, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70%, по меньшей мере, примерно 80%, по меньшей мере, примерно 90%, или, по меньшей мере, примерно 99%), в течение примерно 30 минут.

В одном примере, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, которая включает Соединение 1 в количестве, составляющем от 25 мг до 250 мг, например, 25 мг, или 50 мг, или 75 мг, или 100 мг, или 150 мг, 200 мг, или 250 мг, и один или более эксципиент(ов) (например, наполнитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, связующее вещество, придающее скользкость вещество, краситель, смазочное вещество, или любую их комбинацию), каждый из которых описан выше и в нижеприводимых примерах, где таблетка обладает растворимостью, составляющей от примерно 50% до примерно 100% (например, от примерно 55% до примерно 95%, или от примерно 60% до примерно 90%), в течение примерно 30 минут. В другом примере, фармацевтическая композиция представляет собой таблетку, которая включает композицию, содержащую Соединение 1, и один или более эксципиент(ов), выбираемый(мых) из наполнителя, растворителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и красителя, где таблетка обладает растворимостью, составляющей, по меньшей мере, примерно 50% (например, по меньшей мере, примерно 60%, по меньшей мере, примерно 70%, по меньшей мере, примерно 80%, по меньшей мере, примерно 90%, или, по меньшей мере, примерно 99%), в течение примерно 30 минут.

В одном воплощении, таблетка включает композицию, содержащую, по меньшей мере, примерно 25 мг (например, по меньшей мере, примерно 30 мг, по меньшей мере, примерно 40 мг, или, по меньшей мере, примерно 50 мг) Соединения 1; и один или более эксципиент(ов), выбираемый(мых) из наполнителя, растворителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и красителя. В другом воплощении, таблетка включает композицию, содержащую, по меньшей мере, примерно 25 мг (например, по меньшей мере, примерно 30 мг, по меньшей мере, примерно 40 мг, по меньшей мере, примерно 50 мг, по меньшей мере, примерно 100 мг, или, по меньшей мере, примерно 150 мг) Соединения 1 и один или более эксципиент(ов), выбираемый(мых) из наполнителя, растворителя, дезинтегрирующего агента, поверхностно-активного вещества, связующего вещества, придающего скользкость вещества и красителя.

Растворимость может быть определена с помощью стандартной аппаратуры USP

Стр.: 26 RU 2 592 368 C2

типа II, в случае которой используют растворяющие среды из 0,1% цетилтриметиламмонийбромида (СТАВ), растворенного в 900 мл деионизированной (DI) воды, забуференной до рН=6,8 с помощью 50 мМ одноосновного фосфата калия, перемешивая со скоростью примерно 50-75 об/мин, при температуре примерно 37°С.

Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом тест-сосуде аппаратуры.

Растворимость также может быть определена с помощью стандартной аппаратуры USP типа II, в случае которой используют растворяющие среды из 0,7% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл 50 мМ натрийфосфатного буфера (рН=6,8), перемешивая со скоростью примерно 65 об/мин, при температуре примерно 37°С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом тест-сосуде аппаратуры.

Растворимость также может быть определена с помощью стандартной аппаратуры USP типа II, в случае которой используют растворяющие среды из 0,5% лаурилсульфата натрия, растворенного в 900 мл 50 мМ натрийфосфатного буфера (рН=6,8), перемешивая со скоростью примерно 65 об/мин, при температуре примерно 37°С. Одну экспериментальную таблетку тестируют в каждом тест-сосуде аппаратуры.

Способы получения Соединения 1, формы I Соединения 1, формы II Соединения 1, формы А гидрохлорида Соединения 1 Соединение 1 Соединение 1 используют в качестве исходного вещества для других форм твердого состояния, и может быть получено путем связывания остатка хлорангидрида кислоты с остатком амина в соответствии со схемами 1-4.

Схема 1. Синтез остатка хлорангидрида кислоты На схеме 1 представлено получение 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) циклопропанкарбонилхлорида, который используют согласно схеме 3 для получения амидной связи Соединения 1.

Исходное вещество, 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновая кислота, является коммерчески доступной от фирмы Saltigo (филиал Lanxess Corporation). Восстановление остатка карбоновой кислоты в 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-карбоновой кислоте до первичного спирта, с последующей конверсией в соответствующий хлорид, используя

Стр.: 27 RU 2 592 368 C2

тионилхлорид (SOCl2), приводит к 5-(хлорметил)-2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксолу, который затем превращают в 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)ацетонитрил, используя цианид натрия. Обработка 2-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) ацетонитрила с помощью основания и 1-бром-2-хлорэтана приводит к 1-(2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитрилу. Нитрильный остаток в 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбонитриле превращают в карбоновую кислоту, используя основание, с получением 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоновой кислоты, которую превращают в желательный хлорангидрид кислоты, используя тионилхлорид.

10 Схема 2. Альтернативный синтез остатка хлорангидрида кислоты На схеме 2 представлен альтернативный синтез необходимого хлорангидрида кислоты. 5-Бромметил-2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол связывают с этилцианоацетатом, в присутствии палладиевого катализатора, до образования соответствующего сложного альфа-цианоэтилового эфира. Путем омыления остатка сложного эфира до карбоновой кислоты получают цианоэтильное соединение. Алкилирование цианоэтильного соединения с помощью 1-бром-2-хлорэтана, в присутствии основания, приводит к цианоциклопропильному соединению. Обработка цианоциклопропильного соединения с помощью основания приводит к карбоксилату, который превращают в карбоновую кислоту путем обработки кислотой. Затем осуществляют конверсию карбоновой кислоты в хлорангидрид кислоты, используя хлорирующий агент, такой как тионилхлорид или т.п.

–  –  –

На схеме 3 представлено получение необходимого трет-бутил-3-(6-амино-3метилпиридин-2-ил)бензоата, который связывают с 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксолил)циклопропанкарбонилхлоридом, согласно схеме 3, до получения Соединения 1.

Катализируемое палладием связывание 2-бром-3-метилпиридина с 3-(третбутоксикарбонил)фенилбороновой кислотой приводит к трет-бутил-3-(3-метилпиридинил)бензоату, который затем превращают в желательное соединение.

Схема 4. Образование аддитивной соли кислоты 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты На схеме 4 представлено связывание 1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) циклопропанкарбонилхлорида с трет-бутил-3-(6-амино-3-метилпиридин-2-ил)бензоатом, используя триэтиламин и 4-диметиламинопиридин, с получением первоначально третбутилового эфира Соединения 1.

Форма I Соединения 1 Форму I Соединения 1 получают путем диспергирования или растворения солевой формы, такой как гидрохлорид, Соединения 1 в соответствующем растворителе в течение эффективного количества времени. Обработка сложного трет-бутилового эфира с помощью кислоты, такой как HCl, приводит к гидрохлориду Соединения 1, который обычно представляет собой кристаллическое твердое вещество. Форму I Соединения 1 также можно получать непосредственно из предшественника сложного трет-бутилового эфира путем обработки соответствующей кислотой, такой как муравьиная кислота.

Гидрохлорид 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)

-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты может быть использован для получения

Стр.: 29 RU 2 592 368 C2

формы I путем диспергирования или растворения гидрохлорида 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо [d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты в соответствующем растворителе в течение эффективного количества времени.

Могут быть использованы другие соли 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил) циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты, такие как, например, соли, происходящие от других минеральных или органических кислот. Другие соли получают в результате опосредуемого кислотой гидролиза остатка сложного третбутилового эфира. Соли, происходящие от других кислот, могут включать, например, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, борную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту и малоновую кислоту. Эти солевые формы 3-(6-(1-(2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил) бензойной кислоты могут быть растворимыми или не могут быть растворимыми, в зависимости от используемого растворителя, но отсутствие растворимости не препятствует образованию формы I. Например, в одном воплощении, соответствующий растворитель может представлять собой воду или смесь спирт/вода, такую как смесь 50% метанол/вода, даже если гидрохлоридная форма 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3] диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты является только ограниченно растворимой в воде. В одном воплощении, соответствующим растворителем является вода.

Эффективное количество времени для образования формы I из соли 3-(6-(1-(2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил) бензойной кислоты может составлять любое время между 2 и 24 часами или более.

Признано, что количество необходимого времени обратно пропорционально температуре. То есть, чем выше температура, тем меньшее время требуется для воздействия на диссоциацию кислоты до формы I. Когда растворитель представляет собой воду, перемешивание дисперсии в течение приблизительно 24 часов при комнатной температуре приводит к форме I, с выходом приблизительно 98%. Если раствор соли 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3метилпиридин-2-ил)бензойной кислоты является желательным для целей технологического процесса, может быть использована повышенная температура. После перемешивания раствора в течение эффективного количества времени при повышенной температуре, перекристаллизация после охлаждения приводит к получению по существу чистой форы I. В одном воплощении, по существу, чистое, относится к более, чем примерно 90% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более чем примерно 95% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый»

относится к более чем примерно 98% чистоты. В другом воплощении, термин «по существу чистый» относится к более чем примерно 99% чистоты. Выбираемая температура зависит частью от используемого растворителя и полностью находится в пределах потенциальных возможностей определения квалифицированного специалиста в данной области. В одном воплощении, температура находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры примерно 80°С. В другом воплощении, температура находится в диапазоне от комнатной температуры до температуры примерно 40°С. В другом воплощении, температура находится в диапазоне от температуры примерно 40°С до температуры примерно 60°С. В другом воплощении, температура находится в диапазоне от температуры примерно 60°С до температуры примерно 80°С.

Форма I Соединения 1 также может быть получена непосредственно из 3-(6-(1-(2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3-метилпиридин-2-ил)

<

Стр.: 30 RU 2 592 368 C2

трет-бутилбензоата (см. схему 3), который является предшественником соли Соединения

1. Так, 3-(6-(1-(2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)циклопропанкарбоксамидо)-3метилпиридин-2-ил)-трет-бутилбензоат подвергают введению во взаимодействие с соответствующей кислотой, такой как, например, муравьиная кислота, в соответствующих реакционных условиях, получая форму I Соединения 1.

Форма I Соединения 1, далее, может быть очищена путем перекристаллизации из органического растворителя. Примеры органических растворителей включают, но не ограничиваясь этим, толуол, кумол, анизол, 1-бутанол, изопропилацетат, бутилацетат, изобутилацетат, метил-трет-бутиловый эфир, метилизобутилкетон и смеси 1-пропанол

- вода. Температура может быть такой, как описано выше. Например, форму I растворяют в 1-бутаноле при температуре 75°С, до тех пор, пока она полностью не растворится. Охлаждение раствора до температуры 10°С, при скорости 0,2°С/мин, приводит к получению кристаллов формы I, которые могут быть выделены путем фильтрации.

В одном воплощении, форма I Соединения 1 характеризуется одним или более пиком (ами), при 15,2-15,6 градусов, 16,1-16,5 градусов и 14,3-14,7 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, используя Cu-K-альфа излучение. В другом воплощении, форма I Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 15,4, 16,3 и 14,5 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 14,6-15,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1 далее характеризуется пиком при 14,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1 далее характеризуется пиком при 17,6-18,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 17,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,4-16,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,4-16,8 градусов.

В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,6 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 7,6-8,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 7,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 25,8-26,2 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 26,0 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 21,4-21,8 градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 21,6 градусов.

В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 23,1градусов. В другом воплощении, форма I Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 23,3 градусов. В некоторых воплощениях, форма I Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой фигуры 1. В некоторых воплощениях, форма I Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой фигуры 2.

В некоторых воплощениях, распределение частиц по размерам D90 составляет примерно 82 мкм или менее для формы I Соединения 1. В некоторых воплощениях, распределение частиц по размерам D50 составляет примерно 30 мкм или менее для формы I Соединения 1.

Форма II Соединения 1 Форму II Соединения 1 получают путем суспендирования формы I Соединения 1 в соответствующем растворителе при достаточной концентрации в течение достаточного количества времени. Суспензию затем отфильтровывают при центрифугировании или в вакууме и высушивают в условиях окружающей среды в течение достаточного

Стр.: 31 RU 2 592 368 C2

количества времени, получая форму II Соединения 1.

В некоторых воплощениях, примерно 20-40 мг формы I Соединения 1 суспендируют в примерно 400-600 мкл соответствующего растворителя. В другом воплощении, примерно 25-35 мг формы I Соединения 1 суспендируют в примерно 450-550 мкл соответствующего растворителя. В другом воплощении, примерно 30 мг формы I Соединения 1 суспендируют в примерно 500 мкл соответствующего растворителя.

В некоторых воплощениях, время, в течение которого форму I Соединения 1 суспендируют в растворителе, составляет от 1 часа до четырех дней. Более конкретно, время, в течение которого форму I Соединения 1 суспендируют в растворителе, составляет 1-3 дня. Более конкретно, это время составляет 2 дня.

В некоторых воплощениях, соответствующий растворитель выбирают из органического растворителя достаточного объема для заполнения пустот в кристаллической решетке формы II Соединения 1. В других воплощениях, сольват является достаточного объема для заполнения пустот, имеющих размеры примерно 100 3.

В других воплощениях, растворитель выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилацетата, 2бутанона, этилформиата и 2-метилтетрагидрофурана.

В других воплощениях, смесь из двух или более этих растворителей может быть использована для получения формы II Соединения 1. Альтернативно, форма II Соединения 1 может быть получена из смеси, содержащей один или более из этих растворителей и воду.

В некоторых воплощениях, эффективное количество времени для высушивания формы II Соединения 1 составляет 1-24 часа. Более конкретно, время составляет 6-18 часов. Более конкретно, время составляет примерно 12 часов.

В другом воплощении, форму II Соединения 1 получают путем диспергирования или растворения солевой формы Соединения 1, такой как гидрохлорид Соединения 1, в соответствующем растворителе в течение эффективного количества времени.

Форма II Соединения 1, как описано в данном контексте, включает кристаллическую решетку Соединения 1, в которой пустоты в кристаллической решетке свободны или заняты, или частично заняты одной или более молекулой(ами) подходящего растворителя. Подходящие растворители включают, но не ограничиваясь этим, метанол, этанол, ацетон, 2-пропанол, ацетонитрил, тетрагидрофуран, метилацетат, 2-бутанон, этилформиат и 2-метилтетрагидрофуран. Некоторые физические характеристики изоструктурных сольватных форм Соединения 1, как, например, порошковая рентгенограмма, точка плавления и DSC, по существу, не затрагиваются молекулой конкретного растворителя, о котором идет речь.

В одном воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком (ами) при 21,50-21,90 градусов, 8,80-9,20 градусов и 10,80-11,20 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа излучения.

В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком (ами) при 21,50-21,90 градусов, 8,80-9,20 градусов, 10,80-11,20 градусов, 18,00-18,40 градусов и 22,90-23,30 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа излучения. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 21,70, 8,98 и 11,04 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 21,70, 8,98, 11,04, 18,16 и 23,06 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1 характеризуется пиком при 21,50-21,90 градусов. В другом воплощении, форма II

Стр.: 32 RU 2 592 368 C2

Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 21,70 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 8,80-9,20 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 8,98 градусов.

В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,80градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 11,4 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,00-18,40 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,16 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 22,90-23,30 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 23,06 градусов.

В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 20,40градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 20,63 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 22,00-22,40 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 22,22 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,40-18,80 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,57 градусов.

В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,50градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,66 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 19,70-20,10 градусов. В другом воплощении, форма II Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 19,86 градусов.

В некоторых воплощениях, форма II Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой, как представленная на фигуре 3. В некоторых воплощениях, форма II Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой, представленной на фигуре 4.

В другом воплощении, сольват, который образует форму II Соединения 1, выбирают из группы, состоящей из метанола, этанола, ацетона, 2-пропанола, ацетонитрила, тетрагидрофурана, метилацетата, 2-бутанона, этилформиата и 2-метилтетрагидрофурана.

Дифрактограммы представлены для следующей формы II Соединения 1: метанол (фигура 5), этанол (фигура 6), ацетон (фигура 7), 2-пропанол (фигура 8), ацетонитрил (фигура9), тетрагидрофуран (фигура 10), метилацетат (фигура 11), 2-бутанон (фигура 12), этилформиат (фигура 13) и 2-метилтетрагидрофуран (фигура 14).

В другом воплощении, данное изобретение относится к форме II Соединения 1, которая проявляет две или более переходные(ных) фазы(фаз), как определено по DSC или с помощью подобного аналитического метода, известного квалифицированному специалисту в данной области. В некоторых воплощениях, DSC формы II Соединения 1, по существу, является подобной кривой DSC, представленной на фигуре 15. В другом воплощении данного аспекта, DSC охватывает две переходные фазы. В другом воплощении, DSC охватывает три переходные фазы. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 200-207°С. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 204-206°С. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 183-190°С. В другом воплощении, одна переходная фаза происходит между температурами 185С. В другом воплощении, точка плавления Соединения 1, сольвата формы А, находится между температурами 183-190°С. В другом воплощении, точка плавления сольватной формы А Соединения 1 находится между температурами 185-187°С.

В другом воплощении, форма II Соединения 1 содержит 1-10 массовых процентов

Стр.: 33 RU 2 592 368 C2

(%масс.) сольвата, как определено по термогравиметрическому анализу (TGA). В некоторых воплощениях, график TGA формы II Соединения 1 TGA, по существу, является подобным графику TGA, представленному на фигуре 16. В другом воплощении, форма II Соединения 1 содержит 2-5% масс. сольвата, как определено по TGA или с помощью подобного аналитического метода, известного квалифицированному специалисту в данной области.

В другом воплощении, конформация сольвата с ацетоном формы II Соединения 1 по существу является подобной таковой, представленной на фигуре 17, которая базируется на одном рентгеноструктурном анализе.

В другом воплощении, сольват с ацетоном формы II Соединения 1 имеет пространственную группу Р21/n и следующие размеры элементарной ячейки:

–  –  –

Форма А гидрохлорида Соединения 1 Форма А гидрохлорида Соединения 1 может быть получена из гидрохлорида Соединения 1 путем растворения гидрохлорида Соединения 1 в минимальном количестве растворителя и удаления растворителя путем медленного испарения. В другом воплощении, растворитель представляет собой спирт. В другом воплощении, растворитель представляет собой этанол. Медленное испарение обычно осуществляют путем задерживания испарения растворителя. Например, в одном воплощении, медленное выпаривание включает растворение гидрохлорида Соединения 1 в пробирке и закрытие пробирки парапленкой, которая содержит отверстие, проткнутое в ней.

В одном воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,80-9,20 градусов, 17,30-17,70 градусов и 18,20-18,60 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфаизлучения. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,80-9,20 градусов, 17,30-17,70 градусов, 18,20-18,60 градусов, 10,10-10,50 и 15,80-16,20 градусов, согласно порошковой рентгенограмме, получаемой при использовании Cu-K-альфа-излучения. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,96, 17,51 и 18,45 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется одним или более пиком(ами) при 8,96, 17,51, 18,45, 10,33 и 16,01 градусов.

В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется пиком при 8,80-9,20 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется пиком при 8,96 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 17,30-17,70 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется пиком при 17,51 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,20-18,60 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 18,45 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,10-10,50 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,33 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 15,80-16,20 градусов.

В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется

Стр.: 34 RU 2 592 368 C2

пиком при 16,01 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 11,70-12,10 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 11,94 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 7,90-8,30 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 8,14 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 9,90-10,30 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 10,10 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,40-16,80 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,55 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 9,30-9,70 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 9,54 градусов. В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,40-16,80 градусов.

В другом воплощении, форма А гидрохлорида Соединения 1, далее, характеризуется пиком при 16,55 градусов. В некоторых воплощениях, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется как димер, как представлено на фигуре 18.

В некоторых воплощениях, форма А гидрохлорида Соединения 1 характеризуется дифрактограммой, по существу подобной таковой, представленной на фигуре 19.

В другом воплощении, данное изобретение относится к кристаллический форме А гидрохлорида Соединения 1, имеющий Р-1 пространственную группу и следующие размеры элементарной ячейки:

25 = 67,0270 (10)о а = 10,2702 (2)

–  –  –

Способы получения фармацевтических композиций Стандартные лекарственные формы согласно данному изобретению могут быть получены путем уплотнения или прессования смеси или композиции, например, порошка или гранул, под давлением, до получения прочной трехмерной конфигурации (например, таблетка). Как используется в данном контексте, термин «таблетка» включает прессованные фармацевтические стандартные лекарственные формы всех конфигураций и размеров, с покрытием ли или без покрытия.

Выражение «стандартная лекарственная форма», как используется в данном контексте, относится к физически дискретной единице агента, подходящего для подвергаемого лечению пациента. Вообще, уплотненная смесь имеет плотность более, чем эта смесь перед уплотнением. Стандартная лекарственная форма согласно данному изобретению может иметь практически любую конфигурацию, включая вогнутые и/ или выпуклые поверхности, округленные или угловые профили и от округленной до прямолинейной конфигурацию. В некоторых воплощениях, прессованные лекарственные формы согласно данному изобретению включают округленную таблетку, имеющую плоские поверхности. Твердые фармацевтические лекарственные формы согласно данному изобретению могут быть получены путем любого способа уплотнения и прессования, известного квалифицированному специалисту в области формования прессованных твердых фармацевтических лекарственных форм. В отдельных воплощениях, готовые лекарственные формы, получаемые согласно данному контексту, могут быть получены, используя стандартные способы, известные специалисту в области Стр.: 35 RU 2 592 368 C2 получения фармацевтических готовых лекарственных форм, как описано, например, в соответствующих руководствах. См., например, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21-е изд., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, Md. (2003); Ansel и др., Pharmaceutical Dosage Forms And Drug Delivery Systems, 7-е изд., Lippincott Williams & Wilkins (1999); The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4-е изд., Rowe и др., изд., American Pharmaceuticals Association (2003); Gibson, Pharmaceutical Preformulation And Formulation, CRC Press (2001), причем эти ссылки, таким образом, включены в данный контекст во всей их полноте путем ссылки.

Гранулирование и прессование В некоторых воплощениях, твердые формы, включая порошки, содержащие активный агент, Соединение 1, и включенные фармацевтически приемлемые эксципиенты (например, наполнитель, разбавитель, дезинтегрирующий агент, поверхностно-активное вещество, придающее скользкость вещество, связующее вещество, смазочное вещество, или любую их комбинацию), могут быть подвергнуты процессу сухого гранулирования.

Процесс сухого гранулирования вызывает агломерацию порошка до крупных частиц, имеющих размер, подходящий для дальнейшей обработки. Сухое гранулирование может улучшать текучесть смеси для способствования получению таблеток, которые удовлетворяют требованию вариации массы или единообразию содержимого.

Готовые лекарственные формы, как описывается в данном контексте, можно получать, используя одну или более стадию(ий) смешивания и сухого гранулирования.

Порядок и количество стадий смешивания и гранулирования не являются критическими.

Однако, по меньшей мере, один из эксципиентов и Соединение 1 могут быть подвергнуты сухому гранулированию или мокрому гранулированию путем перемешивания с высоким сдвигом до прессования в таблетки. Сухое гранулирование Соединения 1 и эксципиентов, взятых вместе, до осуществления прессования в таблетки, неожиданно оказывается простым, недорогостоящим и эффективным путем обеспечения тесного физического контакта между ингредиентами композиций и готовых лекарственных форм согласно настоящему изобретению и, таким образом, в результате приводит к получению таблеток со свойствами хорошей стабильности. Сухое гранулирование можно осуществлять путем механического процесса, который переносит энергию на смесь без какого-либо использования любой жидкой субстанции (ни в виде водных растворов, ни растворов на основе органических растворителей, или их смесей), в противоположность процессам мокрого гранулирования, также рассматриваемым в данном контексте. Как правило, механический процесс требует уплотнения, как, например, уплотнение, обеспечиваемое валковым уплотнением. Примером альтернативного способа для сухого гранулирования является комкование.

В некоторых воплощениях, валковое уплотнение представляет собой процесс гранулирования, включающий высокоинтенсивное механическое уплотнение одного или более вещества(в). В некоторых воплощениях, фармацевтическую композицию, содержащую смесь порошков, прессуют, то есть, уплотняют валком, между двумя противоположно вращающимися валками, до получения твердой полосы, которую затем размельчают на сите до образования частицеобразного материала. В этом частицеобразном материале может быть достигнут тесный механический контакт между ингредиентами. Примером оборудования для валкового уплотнения является Minipactor® a Gerteis 3W-Polygran, выпускаемый фирмой Gerteis Maschinen + Process-engineering AG.

В некоторых воплощениях, уплотнение таблетки, согласно данному изобретению, можно осуществлять без какого-либо использования любой жидкой субстанции (ни в виде водных растворов, ни растворов на основе органических растворителей, или их

Стр.: 36 RU 2 592 368 C2

смесей), то есть, процесс сухого гранулирования. В типичном воплощении, полученное ядро или таблетка имеет прочность на сжатие в диапазоне от 1 до 15 kP; как, например, 1,5-12,5 kP, предпочтительно, в диапазоне 2-10 kP.

Краткое изложение способа получения В некоторых воплощениях, ингредиенты взвешивают согласно установленному в данном контексте составу лекарственного средства. Затем все из интрагранулированных ингредиентов просеивают и хорошо смешивают. Ингредиенты могут быть смазаны с помощью подходящего смазочного вещества, например, стеарата магния. Следующая стадия может включать уплотнение/комкование порошковой смеси и сортированных по размеру ингредиентов. Затем уплотненные или подвергнутые комкованию компаунды измельчают до гранул и просеивают для получения желательного размера. После этого, гранулы могут быть, далее, смазаны с помощью, например, стеарата магния. Затем гранулированная композиция согласно изобретению может быть подвергнута прессованию при использовании подходящих штампов до получения различных фармацевтических готовых лекарственных форм в соответствии с изобретением.

Таблетки необязательно могут быть покрыты с помощью пленки, красителя или другого покрытия.

Другой аспект данного изобретения относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему приготовление смеси состава, включающего Соединение 1 и один или более эксципиентов, выбираемых из наполнителя, разбавителя, связующего вещества, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента, и прессование полученной композиции до таблетки, обладающей растворением, по меньшей мере, примерно 50% примерно за 30 минут.

В другом воплощении, осуществляют способ мокрого гранулирования для получения фармацевтической готовой лекарственной формы согласно данному изобретению из смеси превращенных в порошок и жидких ингредиентов. Например, фармацевтическую композицию, включающую смесь состава, включающего Соединение 1 и один или более эксципиентов, выбираемых из наполнителя, разбавителя, связующего вещества, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента, взвешивают согласно установленному в данном контексте составу лекарственного средства. После этого все из интрагранулированных ингредиентов просеивают и смешивают в грануляторе при перемешивании с высоким сдвигом или с низким сдвигом, используя воду или воду с поверхностно-активным веществом или воду со связующим или воду с поверхностно-активным веществом и связующим, для гранулирования порошковой смеси. Также может быть использована жидкость, другая, чем вода, с поверхностно-активным веществом и/или связующим веществом или без поверхностно-активного вещества и/или связующего вещества для гранулирования порошковой смеси. Затем мокрые гранулы необязательно могут быть измельчены, используя подходящую мельницу. Потом вода необязательно может быть удалена из смеси путем высушивания ингредиентов любым подходящим способом.

После этого высушенные гранулы необязательно могут быть измельчены до требуемого размера. Затем эктрагранулированные эксципиенты могут быть добавлены путем компаундирования (например, наполнитель, разбавитель и дезинтегрирующий агент).

После этого сортированные по размеру гранулы могут быть, далее, смазаны с помощью стеарата магния и дезинтегрирующего агента, например, натрийкроскармеллозы. Затем гранулированная композиция согласно изобретению может быть просеяна в течение достаточного количества времени для получения точного размера и затем подвергнута

Стр.: 37 RU 2 592 368 C2

прессованию при использовании подходящих штампов до получения различных фармацевтических готовых лекарственных форм в соответствии с изобретением.

Таблетки необязательно могут быть покрыты с помощью пленки, красителя или другого покрытия.

Каждый из ингредиентов этой примерной смеси описан выше и в нижеприводимых примерах. Кроме того, смесь может необязательно включать добавки, как, например, один или более красителей, одна или более вкусовых добавок и один или более ароматизаторов, как описано выше и в нижеприводимых примерах. В некоторых воплощениях, относительные концентрации (например, % масс.) каждого из этих ингредиентов (и каких-либо необязательных добавок) в смеси также представлены выше и в нижеприводимых примерах. Ингредиенты, составляющие смесь, могут быть добавлены последовательно или в любой комбинации добавлений; и ингредиенты или комбинации ингредиентов могут быть добавлены в любом порядке. В одном воплощении, смазочное вещество является последним компонентом, добавляемым к смеси.

В другом воплощении, смесь включает композицию из Соединения 1 и какого-либо одного или более из эксципиентов: связующее вещество, придающее скользкость вещество, поверхностно-активное вещество, разбавитель, смазочное вещество, дезинтегрирующий агент и наполнитель, где каждый из этих ингредиентов предусмотрен в порошковой форме (например, предусмотренный в виде частиц, имеющих средний или обычный диаметр, измеряемый путем светорассеяния, 250 мкм или меньше (например, 150 мкм или меньше, 100 мкм или меньше, 50 мкм или меньше, 45 мкм или меньше, 40 мкм или меньше или 35 мкм или меньше)). Например, смесь включает композицию из Соединения 1, разбавителя, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов предусмотрен в порошковой форме (например, предусмотренный в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеряемый путем светорассеяния, 250 мкм или меньше (например, 150 мкм или меньше, 100 мкм или меньше, 50 мкм или меньше, 45 мкм или меньше, 40 мкм или меньше или 35 мкм или меньше)). В другом примере, смесь включает композицию из Соединения 1, разбавителя, связующего вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов предусмотрен в порошковой форме (например, предусмотренный в виде частиц, имеющих средний диаметр, измеряемый путем светорассеяния, 250 мкм или меньше (например, 150 мкм или меньше, 100 мкм или меньше, 50 мкм или меньше, 45 мкм или меньше, 40 мкм или меньше, или 35 мкм или меньше)).

В другом воплощении, смесь включает композицию из Соединения 1 и любой комбинации из: связующего вещества, придающего скользкость вещества, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов по существу не содержит воды. Каждый из ингредиентов включает менее, чем 5% масс. (например, менее, чем 2% масс., менее, чем 1% масс., менее, чем 0,75% масс., менее, чем 0,5% масс. или менее, чем 0,25% масс.) воды, в пересчете на массу ингредиента. Например, смесь включает композицию из Соединения 1, разбавителя, придающего скользкость вещества, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя, где каждый из этих ингредиентов по существу не содержит воды. В некоторых воплощениях, каждый из ингредиентов включает менее, чем 5% масс. (например, менее, чем 2% масс., менее, чем 1% масс., менее, чем 0,75% масс., менее, чем 0,5% масс. или менее, чем 0,25% масс.)

Стр.: 38 RU 2 592 368 C2

воды, в пересчете на массу ингредиента.

В другом воплощении, прессование смеси до таблетки осуществляют путем заполнения формы (как, например, пресс-форма) смесью и приложения давления к смеси. Это может быть достигнуто, используя пресс для штамповки или другое подобное устройство. В некоторых воплощениях, смесь из Соединения 1 и эксципиентов может быть сначала подвергнута обработке до гранулированной формы. Гранулы затем могут быть сортированы по размеру и подвергнуты прессованию до таблеток или использованы для инкапсулирования согласно известным способам в фармацевтике.

Также следует заметить, что приложение давления к смеси в форме может быть повторено, используя такое же давление во время каждого прессования или используя различные давления во время прессований. В другом примере, смесь из превращенных в порошок ингредиентов может быть подвергнута прессованию, используя пресс для штамповки, который создает достаточное давление для получения таблетки, обладающей растворимостью примерно 50% масс. или более примерно за 30 минут (например, 55% или более примерно за 30 минут или 60% или более примерно за 30 минут). Например, смесь прессуют, используя пресс для штамповки для получения твердости таблетки, по меньшей мере, примерно 5 kP (по меньшей мере, примерно 5,5 kP, по меньшей мере, примерно 6 kP, по меньшей мере, примерно 7 kP, по меньшей мере, примерно 10 kP или, по меньшей мере, 15 kP). В некоторых примерах, смесь прессуют до получения твердости таблетки между примерно 5 kP и 20 kP.

В некоторых воплощениях, таблетки, включающие фармацевтическую композицию, как описанная в данном контексте, могут быть покрыты с помощью примерно 3,0% масс. пленочного покрытия, включающего краситель, в пересчете на таблетку. В некоторых примерах, суспензия или раствор красителя, используемая(мый) для нанесения покрытия на таблетки, включает примерно 20% масс./масс. твердых веществ, в пересчете на суспензию или раствор красителя. В еще дальнейших примерах, таблетки с нанесенным покрытием могут быть маркированы с помощью логотипа, другого рисунка или текста.

В другом воплощении, способ получения фармацевтической композиции включает приготовление смеси из твердых форм, как, например, смесь из превращенных в порошок и/или жидких ингредиентов, смесь, включающая Соединение 1 и один или более эксципиентов, выбираемых из связующего вещества, придающего скользкость вещества, разбавителя, поверхностно-активного вещества, смазочного вещества, дезинтегрирующего агента и наполнителя; перемешивание смеси до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной, и уплотнение смеси до гранулированной формы.

Затем гранулированная композиция, включающая Соединение 1, может быть подвергнута прессованию в таблетки или введена в капсулы, как описано выше или в нижеприводимых примерах. Альтернативно, способ получения фармацевтической композиции включает приготовление смеси из Соединения 1 и одного или более эксципиентов, как, например, связующее вещество, придающее скользкость вещество, разбавитель, поверхностно-активное вещество, смазочное вещество, дезинтегрирующий агент и наполнитель; перемешивание смеси до тех пор, пока смесь не станет по существу гомогенной, и прессование/уплотнение смеси до гранулированной формы, используя валковый уплотнитель, при использовании сухой гранулированной композиции, как изложено в нижеприводимых примерах, или, альтернативно, прессование/уплотнение до гранул, используя мокрый способ гранулирования за счет уплотнения путем перемешивания с высоким сдвигом, как изложено в нижеприводимых примерах.

Фармацевтические готовые лекарственные формы, например, таблетки, как описывается

Стр.: 39 RU 2 592 368 C2

в данном контексте, могут быть получены, используя гранулы, получаемые путем включения Соединения 1 в дополнение к выбранным эксципиентам, описанным в данном контексте.

В некоторых воплощениях, смесь приготовляют путем перемешивания, компаундирования, встряхивания или подобного, используя смешение вручную, миксер, гомогенизатор, любую их комбинацию, или подобное. Когда ингредиенты или комбинации ингредиентов добавляют последовательно, смешение можно осуществлять между последовательными добавлениями, непрерывно на всем протяжении добавления ингредиента, после добавления всех ингредиентов или комбинаций ингредиентов, или любой их комбинации. Смесь перемешивают до тех пор, пока она не станет по существу гомогенной композицией.

В другом воплощении, настоящее изобретение включает струйное измельчение Соединения 1, формы I Соединения 1, формы II Соединения 1, формы А гидрохлорида Соединения 1 в подходящем, обычном устройстве для измельчения, используя давление воздуха, подходящее для получения частиц, имеющих значительную фракцию размера частиц от 0,1 микрона до 50 микрон. В другом воплощении, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 20 микрон. В другом воплощении, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 10 микрон. В другом воплощении, размер частиц составляет от 0,1 микрона до 5 микрон. В еще другом воплощении, Соединение 1, форма I Соединения 1, форма II Соединения 1, форма А гидрохлорида Соединения 1 имеет размер частиц D50, составляющий 2,0 микрона.

В различных воплощениях, вместе с Соединением 1 может быть использован второй терапевтический агент для получения унитарной или разовой лекарственной формы, как, например, таблетка или капсула.

Лекарственные формы, полученные, как указано выше, могут быть подвергнуты оценкам по растворению in vitro, в соответствии с тестом 711 «Растворение» в фармакопее США, 29, United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Md., 2005 (“USP”), для определения скорости, с которой активное вещество высвобождается из лекарственных форм. Содержание активного вещества и уровни загрязнения подходящим образом определяют методами, такими как высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ).

В некоторых воплощениях, данное изобретение включает использование упаковочных материалов, таких как контейнеры и укупорочные средства из полиэтилена высокой плотности (HDPE), полиэтилена низкой плотности (LDPE) и/или полипропилена и/или стекла, пергамина, алюминиевые пакеты и блистеры или полосы, состоящие из алюминия или поливинилхлорида высокой плотности (PVC), необязательно включающие дессикант, полиэтилена (РЕ), поливинилидендихлорида (PVDC), PVC/PE/PVDC и т.п. Эти упаковочные материалы могут быть использованы для хранения различных фармацевтических композиций и готовых лекарственных форм в стерильном виде, после соответствующей стерилизации упаковки и ее содержимого, используя химические или физические способы стерилизации, обычно употребляемые в фармацевтических областях.

Способы введения фармацевтических композиций В одном аспекте, фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить пациенту один раз в сутки или почти каждые двадцать четыре часа.

Альтернативно, фармацевтические композиции согласно данному изобретению можно вводить пациенту дважды в сутки или почти каждые двенадцать часов. Эти фармацевтические композиции вводят в виде пероральных готовых лекарственных

Стр.: 40 RU 2 592 368 C2

форм, содержащих примерно 25 мг, 50 мг, 100 мг, 125 мг, 150 мг, 200 мг, 250 мг или 400 мг Соединения 1. В настоящем аспекте, в дополнение к Соединению 1, фармацевтические композиции включают наполнитель; разбавитель; дезинтегрирующий агент;

поверхностно-активное вещество; по меньшей мере, одно связующее вещество и придающее скользкость вещество; и смазочное вещество. Например, доза, равная 400 мг Соединения 1, может включать две таблетки согласно данному изобретению, причем каждая содержит 200 мг Соединения 1, или четыре таблетки согласно данному изобретению, причем каждая содержит 100 мг Соединения 1.

Также должно быть понятно, что соединение и фармацевтически приемлемые композиции и готовые лекарственные формы согласно данному изобретению могут быть использованы в комбинированных терапиях; то есть, Соединение 1 и включающие его фармацевтически приемлемые композиции могут быть введены одновременно с, до или после одной или более других желательных терапий или медицинских процедур.

В случае конкретной комбинации терапий (терапевтических воздействий или процедур), для применения в комбинированных схемах лечения, принимают во внимание совместимость желательных терапевтических воздействий и/или процедур и достигаемый желательный терапевтический эффект. Также должно быть понятно, что с помощью применяемых терапий можно достигать желательного эффекта в случае одного и того же нарушения (например, соединение согласно данному изобретению может быть введено одновременно с другим агентом, используемым для лечения того же самого нарушения) или с их помощью можно достигать различных эффектов (например, контроль любых неблагоприятных эффектов). Как используется в данном контексте, дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения конкретного заболевания, например, опосредуемого CFTP заболевания или состояния, известны как «подходящие в случае заболевания или состояния, которое подвергают лечению».

В одном воплощении, дополнительный терапевтический агент выбирают из муколитического средства, бронходилататора, антибиотика, противоинфекционного агента, противовоспалительного агента, модулятора CFTR, другого, чем Соединение 1 согласно данному изобретению, или алиментарного агента.

В одном воплощении, дополнительный агент представляет собой (R)-1-(2,2дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1-гидроксиметилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид. В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид.

В другом воплощении, дополнительный агент выбирают из таблицы 1:

–  –  –

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой любую комбинацию вышеуказанных агентов. Например, композиция может содержать Соединение 1, (R)дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-N-(1-(2,3-дигидроксипропил)-6-фтор-2-(1гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-1Н-индол-5-ил)циклопропанкарбоксамид и N-(5гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4-оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид. В другом примере, композиция может содержать Соединение 1, N-(5-гидрокси-2,4-дитрет-бутилфенил)-4оксо-1Н-хинолин-3-карбоксамид и любое одно из соединений из таблицы 1, то есть, соединений от 1 до 14 таблицы 1, или любую их комбинацию.

В одном воплощении, дополнительный терапевтический агент представляет собой антибиотик. Примерные антибиотики, пригодные согласно данному контексту, включают тобрамицин, включая порошок тобрамицина для ингаляции (TIP), азитромицин, азтреонам, включая аэрозольную форму азтреонама, амикацин, включая его липосомные готовые лекарственные формы, ципрофлоксацин, включая его готовые лекарственные формы, пригодные для введения путем ингаляции, левофлаксацин, включая его аэрозольные готовые лекарственные формы, и комбинации из двух антибиотиков, например, фосфомицина и тобрамицина.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой муколитическое средство. Примерные муколитические средства, пригодные согласно данному контексту, включают Pulmozyme®.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой бронходилататор.

Примерные бронходилататоры включают альбутерол, метапротенеролсульфат, пирбутеролацетат, салметерол или тетрабулинсульфат.

В другом воплощении, дополнительный агент эффективен при восстановлении поверхностной жидкости в дыхательных путях легких. Такие агенты улучшают движение солей внутри и снаружи клеток, позволяя слизи в дыхательных путях легких быть более гидратированной и, следовательно, более легко очищаемой. Примеры таких агентов включают гипертонический раствор, тетранатрийденуфозол([[(3S,5R)-5-(4-амино-2оксопиримидин-1-ил)-3-гидроксиоксолан-2-ил]метоксигидроксифосфорил][[[ (2R,3S,4R,5R)-5-(2,4-диоксопиримидин-1-ил)-3,4-дигидроксиоксолан-2-ил]

Стр.: 43 RU 2 592 368 C2

метоксигидроксифосфорил]оксигидроксифосфорил]гидрофосфат) или бронхитол (готовая лекарственная форма на основе маннита для ингаляции).

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой противовоспалительный агент, то есть, агент, который может уменьшать воспаление в легких. Примеры таких агентов, пригодных в данном контексте, включают ибупрофен, докозагексановую кислоту (DHA), силденафил, глутатион для ингаляции, пиоглитазон, гидроксихлороквин или симвастатин.

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой модулятор CFTR, другой, чем Соединение 1, то есть, агент, который оказывает воздействие на модулирующую CFTR активность. Примеры таких агентов включают аталурен (“PTC124®”; 3-[5-(2-фторфенил)-1,2,4-оксадиазол-3-ил]бензойная кислота), синапультид, ланковутид, депелестат (ингибитор человеческой рекомбинантной нейтрофильной эластазы) и кобипростон (7-{(2R,4aR,5R,7aR)-2-[(3S)-1,1-дифтор-3-метилпентил]-2гидрокси-6-оксооктагидро-циклопента[b]пиран-5-ил}гептановая кислота).

В другом воплощении, дополнительный агент представляет собой алиментарный агент. Примерные алиментарные агенты включают панкрелипазу (заменитель фермента поджелудочной железы), включая Pancrease®, Pancreacarb®, Ultrase® или Creon®, Liprotomase® (прежде Trizytek®), Aquadeks® или ингаляцию глутатионом. В одном воплощении, дополнительный алиментарный агент представляет собой панкрелипазу.



Pages:   || 2 |
Похожие работы:

«РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Институт лингвистических исследований RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES Institute for Linguistic Studies ACTA LINGUISTICA PETROPOLITANA TRANSACTIONS OF THE INSTITUTE FOR LINGUISTIC STUDIES Vol. IX, part 2 Edited by N. N. Kazansky St. Peters...»

«Приложение 5 Аннотации рабочих программ дисциплин по направлению 35.03.05 "Садоводство" направленность (профиль) "Декоративное садоводство и ландшафтный дизайн" История Общая трудоемкость дисциплины Составляет 3 з.е.,108 час. Требовани...»

«Рабочая программа учебного предмета "Литература" основное общее образование 5-9 класс Планируемые результаты освоения учебного предмета, курса. • Личностные результаты • воспитание российской гражданс...»

«С УЧЕН Ы Е ЗА П И С К И 173 М. С. Джураев ИСТОРИЯ МЕЛЬНИЧНОГО ПРОМЫСЛА: ОТ ПРОСТЫХ ЗЕРНОТЁРОК ДО МЕЛЬНИЧНОГО ЖЁРНОВА Ключевые слова: история мукомольного промысла, зернотёрка, каменная ступа, ручная мельница, мельничные жернова В...»

«МУНИЦИПАЛЬНОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕСРЕДНЯЯ ОБЩЕОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ШКОЛА №6 г.ОРЛА УТВЕРЖДАЮ Директор школы _ С.А.Краснова приказ № 207-Д от 30.08.2016г. Приложение к АООП ООО ФГОС ООО ИСТОРИЯ РОССИИ РАБОЧАЯ ПРОГРАММА 6-9 классы Составитель: Баланова А.Н., Харитошина М.Ю., Сок...»

«НАУЧНАЯ ШКОЛА С.Я. БАТЫШЕВА – А.М. НОВИКОВА эгвес РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ ОБРАЗОВАНИЯ ИНСТИТУТ ТЕОРИИ И ИСТОРИИ ПЕДАГОГИКИ Ведущие научные школы Института теории и истории педагогики НАУЧНАЯ ШКОЛА С. Я. БАТЫШЕВА – А.М. НОВИКОВА ПРОФЕССИОНАЛЬНАЯ ПЕДАГОГИКА – ТЕОРИЯ НЕПРЕРЫВНОГО ОБРАЗОВАН...»

«Историко-теоретические, философские и социально-педагогические аспекты физического воспитания и спорта 7.  Анохин,  П. К.  Опережающее  отражение  действительности / П.  К. Анохин // Вопросы психологии. – 1962. – № 7. – С. 97–111. 8. Анохин, П. К. Теория отражения и современная наука о мозге / П. К. Анохин. – М.: Знание...»

«Політичні проблеми міжнародних відносин 37 Лекаренко О. Г.* ПЕРВЫЕ ПРОЕКТЫ ВОЕННО-ПОЛИТИЧЕСКОЙ ИНТЕГРАЦИИ СТРАН ЗАПАДНОЙ ЕВРОПЫ В статье анализируются первые проекты европейской военно-политической интеграции: "план Плевена" и "план Фуше". Хотя данные проекты оказались неудачными, они оказали заметное влияние на дальнейшие развитие тео...»

«Календарь памятных дат российской истории на 2016 – 2018 годы Дата Дата события Событие (праздника) В этот день в 1878 году началось сражение с турецкой армией при Шейново (Болгария), в котором 6 января 6 января 1878 г. русские войска одержали стратегически важную побе...»

«б 63(5К) b 6i(S)С/ C.U. BdcaJcckEaeS Павлодар УДК 908 ББК 63.3(5аз) Рецензент доктор исторических наук, профессор Ж.О. Артыкбаев. Д 40 Джаксыбаев С.И. " ^ 5 Записки краеведа. ПавлодаргЭКО, 2008. 240 с. ISBN 9965-08-283-9 В книге рассказывается о жизнедеятельности видного казахского певцаскази...»

«МЕНЕДЖМЕНТ УДК 338.26(47) Е.А. Маклакова Исторические предпосылки создания современной системы стратегического планирования в России В статье рассматриваются основные исторические предпосылки, оказавшие влияние на формирование совре...»

«УДК: 94(575.1+479) ББК: 63,3(54+531) С – 16 Шухрат Насырович Саламов (Shuhrat Barlas): Туркестан и Южный Кавказ XIX – XX вв. Дашнаки от Ферганы до Карабаха. – T.: Янги аср авлоди, 2015. – 304 с. ISBN 978-9943-27-631-4 В настоящем издании предлагается вниманию чит...»

«ДЖ. ЭДВАРД ГРИФФИН МИР БЕЗ РАКА ИСТОРИЯ ВИТАМИНА В17 ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ Цель этой книги состоит в том, чтобы доказать тот факт, что рак является следствием пищевого авитаминоза. Рак вызывается не присутствием бактерий, вирусов или таинст...»

«Брюссель, 10 августа 2016 г. CAD/BR4618/RLE ТАМОЖЕННОЕ ЗАКОНОДАТЕЛЬСТВО ЕС Вступление в силу Таможенного кодекса Евросоюза – основные изменения, оказывающие влияние на транспортных операторов, транзитные перевозки, МД...»

«II. Аннотация Дисциплина входит в вариативную часть профессионального цикла (1 курс, 2 семестр). Демографическая составляющая является необходимой частью комплексной характеристики изучаемого региона наряду с исторической...»

«Право, 11 класс Время выполнения заданий: 150 минут Пишите разборчиво. Кроме ответов на вопросы в работе не должно быть никаких пометок. При отсутствии ответа ставьте прочерк (Максимальное количество баллов...»

«Медиакит 2014 Журнал "Тарпон" сравнительно молод, его первый номер вышел в мае 2013 года. Названный по имени русской яхты, сто лет назад прославившейся своими яркими выступлениями на европейских регатах, он рассказывает о прошлом и настоящем российского и мирового яхтинга. "Люди,...»

«Скотони Джорджо ИСТОРИЯ БОЕВЫХ ДЕЙСТВИЙ СОВЕТСКИХ ВОЙСК ПРОТИВ 8-Й ИТАЛЬЯНСКОЙ АРМИИ В ГОДЫ ВЕЛИКОЙ ОТЕЧЕСТВЕННОЙ ВОЙНЫ. 1942–1943 гг. Специальность 07.00.02 – Отечественная история АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора исторических на...»

«Шушкова Маргарита Евгеньевна Организация управления Туркестаном в начале ХХ века Специальность 07.00.02 – "Отечественная история" Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата исторических наук Москва 2015 Работа выполнена на кафедре истории государственных учреждений и о...»

«cccccccccccccccccccccccc В. А. Квашнин "Щит и меч" Италии: были ли Фабий и Марцелл союзниками? яркой, насыщенной драматическими событиями и неожиданными поворотами истории Ганнибаловой войны отчетливо выделяется несколько фигур, неизменно находившихся в центре ключевых событий того времени. Безусловно, одной из них был Кв. Фабий Максим, оди...»

«МОСКОВСКИЙ ФИНАНСОВО-ЭКОНОМИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ ИНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ИСТОРИЯ ЭКОНОМИКИ РОССИИ В XVIII ВЕКЕ Научное издание Под ред. Карамовой О.В. Москва ББК 63.3(2)51-2 И 71 Коллектив авторов: Рук. авт. кол. к.э.н. О.В.КарамоваВведение, гл.1, 2, 5, 7; проф., д.и.н. А.В.Дёмкин -гл. 3,8,9,10; к.э.н...»

«Научный журнал КубГАУ, №100(06), 2014 года 1 УДК 347.453.01 UDC 347.453.01 SUMMARY OF THE HISTORICAL ИСТОРИЧЕСКОЕ РАЗВИТИЕ И СУЩНОСТЬ DEVELOPMENT AND LEASING ЛИЗИНГА Прудникова Альбина Евгеньевна Prudnikova Alb...»

«ДНЕВНИК АЛТАЙСКОЙ ШКОЛЫ ПОЛИТИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ №27. Сентябрь 2011 г.Современная Россия и мир: альтернативы развития (Разрешение межгосударственных конфликтов: актуальный опыт истории и современность) Сборник научных статей ББК 66.4(0), 302 я431 Д 541 Редакционная коллегия: доктор историч...»

«Серия История. Политология. Экономика. Информатика. 231 НАУЧНЫ Е В ЕДО М О С ТИ 2012. №1 (120). Выпуск 21 УДК 323.21 ТЕОРЕТИКО-МЕТОДОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВАНИЯ ИНСТИТУЦИОНАЛИЗАЦИИ ДИАЛОГА ГОСУДАРСТВА И ГРАЖДАНСКОГО ОБЩЕСТВА...»

«Нормативно – правовое регулирование приема сточных вод в централизованную систему водоотведения Михайлов Павел Борисович, начальник Службы баланса загрязнений Дирекции водоотведения ГУП "Водоканал Санкт – Петербурга E-mail: Mihailov_PB@vodokanal.spb.ru Основные нормативные...»

«ГОСУДАРСТВЕННО-ПРАВОВЫЕ ГАРАНТИИ ПРЕДОСТАВЛЕНИЯ ОБЩЕДОСТУПНОГО И БЕСПЛАТНОГО ОБРАЗОВАНИЯ: ИСТОРИЯ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ Приказчикова О.В. Оренбургский государственный университет, г. Оренбург Конституция Российской Федерации гаран...»









 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.