WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные материалы
 

«МАРКЕРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST, ПОДВЕРГШИХСЯ ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ ...»

На правах рукописи

Шмидт Евгения Александровна

МАРКЕРЫ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА

У БОЛЬНЫХ ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ

С ПОДЪЕМОМ СЕГМЕНТА ST, ПОДВЕРГШИХСЯ

ЧРЕСКОЖНЫМ КОРОНАРНЫМ ВМЕШАТЕЛЬСТВАМ

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Кемерово – 2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук «Научно-исследовательский институт комплексных проблем сердечнососудистых заболеваний СО РАМН »

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Бернс Светлана Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Костин Владимир Иванович доктор медицинских наук, профессор Гарганеева Алла Анатольевна

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « ___ » _________ 2010 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава по адресу : 650029, г. Кемерово, ул. Ворошилова, 22а



С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава Автореферат разослан «___» _________ 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Разумов А.С.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы. Во всем мире не теряет актуальности проблема острого коронарного синдрома (ОКС), что подтверждается данными международных регистров. Актуальность проблемы ОКС подчеркивается и выпуском авторитетных рекомендаций Американского и Европейского обществ кардиологов [АСС/АНА, 2006; Eur. Heart J., 2006], а также соответствующими руководствами Российского общества кардиологов [ВНОК, 2006]. В связи с этим важной задачей является изучение возможных предикторов неблагоприятного прогноза заболевания у больных ОКС с элевацией сегмента ST.

Реваскуляризация миокарда при ОКС – основная задача неотложной кардиологии в последние десятилетия [Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г., 1998; Иоселиани Д.Г., Роган С.В. и др., 2003]. Технологии чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) и стентирования коронарных артерий (КА) постоянно совершенствуются, однако существуют осложнения, которые ограничивают клиническую эффективность ЧКВ [Авакян-Зарандия Э.И., Сулимов В.А. и др., 2009;

Самко А.Н., Павлов Н.А., 2001]. К наиболее значимым из них относятся тромбоз стента и рестеноз КА [Буза В.В., Карпов Ю.А. и др., 2009]. В литературе отсутствует единое понимание причин и механизмов возникновения коронарных осложнений ЧКВ,поэтому большой интерес представляет изучение факторов, способных влиять на развитие как в целом неблагоприятных коронарных событий (НКС), так и, в частности, тромбоза и рестеноза стента у больных ОКС, перенесших ЧКВ в остром периоде заболевания [Першуков И.В., Батыралиев А.Н. и др., 2004; Буза В.В., Лопухова В.В., Левицкий И.В. и др., 2007].

К настоящему времени выявлены специфические факторы, способствующие увеличению риска неблагоприятного исхода ЧКВ при ОКС: пожилой возраст, женский пол, сахарный диабет, снижение скорости клубочковой фильтрации и многососудистое поражение коронарного русла [Peason T.





A., Mensah G.A., Wayne A.R. et al., 2003; Ellis S.G., Roubin G.S. et al., 1988], а также повышение уровня С-реактивного белка (СРБ), который в последнее время считается предиктором неблагоприятного прогноза в течение 30 дней после ЧКВ [Chew D.P., Bhatt D.L. et al., 2001; Scirica B., Morrow D., Cannon C. et al., 2007].

Широко изучаемые в настоящее время факторы воспаления и эндотелиальной дисфункции (ЭД) в ряде исследований также показывают свою прогностическую значимость у пациентов с ОКС [Niccoli G., Lanza G., Spaziani C. et al., 2007]. Однако в настоящее время отсутствуют однозначные данные о прогностической ценности как конкретных лабораторных маркеров ЭД и неспецифического воспаления, так и сроков их определения. Интерес представляет изучение динамического изменения исходных уровней этих показателей у больных ОКС, подвергшихся экстренному ЧКВ со стентированием.

Анализ литературы показал, что для определения прогноза у больных ОКС с подъемом сегмента ST предложен ряд прогностических шкал, таких как TIMI ST elevation [Juan Sanchis J., Vicent Bod V. et al, 2005] и CADILLAC [Halkin A. et al., 2005]. Однако в литературе отсутствует анализ сравнительной эффективности прогностических шкал, позволяющий определить наиболее приемлемую прогностическую модель для больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергающихся экстренной реваскуляризации миокарда посредством коронарного стентирования.

Актуальность работы обусловлена тем, что она ориентирована на выявление предикторов неблагоприятного прогноза заболевания в течение годового периода у больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству со стентированием симптомзависимой коронарной артерии (СЗА).

Цель исследования: выявить предикторы развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Задачи исследования:

1. Определить различия в частоте выявления традиционных факторов сердечно-сосудистого риска у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST с благоприятным и неблагоприятным прогнозом в течение года.

2. Сравнить прогностическую значимость шкалы TIMI и CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

3. Оценить вклад неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции в развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

4. Определить предикторы развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

5. Разработать математическую модель прогнозирования неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам.

Научная новизна исследования Доказано влияние остро возникших нарушений ритма, высокого класса острой сердечной недостаточности по Killip, длительности курения и наличия стенокардии в анамнезе, особенностей морфологии коронарного русла, а также факторов воспаления и эндотелиальной дисфункции на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным коронарным вмешательствам.

Впервые доказана различная прогностическая значимость провоспалительных цитокинов и факторов эндотелиальной дисфункции, определяемых на первые сутки от развития острого коронарного синдрома и десятые сутки после проведения интервенционных вмешательств.

Установлены критерии риска развития тромбоза и рестеноза стента у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST после имплантации металлического эндопротеза в симптомзависимую артерию.

Доказана высокая прогностическая эффективность шкалы CADILLAC для больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному интервенционному вмешательству на основании сравнительной оценки двух прогностических шкал (TIMI ST elevation и CADILLAC).

Разработана математическая модель прогнозирования риска развития неблагоприятных исходов в течение годового периода у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся чрескожному коронарному вмешательству.

Практическая значимость результатов работы

1. У больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся экстренному чрескожному коронарному вмешательству, применение шкалы CADILLAC в качестве скринингового метода в момент госпитализации, позволяет эффективно прогнозировать развитие неблагоприятных коронарных событий в течение годового периода после вмешательства в отличие от шкалы TIMI ST-elevation.

2. Разработанная модель прогнозирования развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся коронарному стентированию, включает наряду с клиническими и ангиографическими предикторами биохимические маркеры неспецифического воспаления и эндотелиальной функции. Предложенная модель позволяет повысить эффективность интервенционного лечения и может быть использована в лечебно-профилактических учреждениях.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Неблагоприятный прогноз больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, определяют клинические характеристики: остро возникшие нарушения ритма и высокий класс сердечной недостаточности по Killip на первые сутки заболевания, длительный анамнез стенокардии и курение.

2. В патогенезе развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST участвуют маркеры неспецифического воспаления (фактор некроза опухоли-, интерлейкининтерлейкин-8, С-реактивный белок) и молекулы межклеточной адгезии (sР-селектин).

3. У больных острым коронарным синдромом, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, на основе выделенных клинических, лабораторных и ангиографических признаков, способных влиять на развитие неблагоприятных коронарных событий, разработана математическая модель их прогнозирования.

Апробация материалов диссертации Основные положения диссертации доложены на XIV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009), на седьмой городской научно-практической конференции Кузбасского научного центра «Актуальные вопросы здравоохранения» (Кемерово, 2009); на Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009).

Публикации По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе 11 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук.

Внедрение в практику Разработанная прогностическая модель оценки риска развития неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST внедрена в практику работы приемного отделения, отделения интервенционной и неотложной кардиологии Научно-исследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний Сибирского отделения РАМН (г. Кемерово).

Личный вклад автора Первичный набор пациентов и лабораторного материала на содержание маркеров неспецифического воспаления и эндотелиальной функции у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST; систематизация данных из историй болезни и результатов коронароангиограмм пациентов; проведение визита через десять дней после интервенционного вмешательства и визита годового этапа; статистическая обработка материала и клиническая оценка полученных данных; написание всех глав диссертации выполнены лично автором.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, трех глав (аналитического обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов и обсуждения собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Работа содержит 14 таблиц и 11 рисунков. Библиографический указатель включает 182 источника, в том числе - 125 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал исследования. Для изучения факторов, способных влиять на развитие НКС у больных ОКС после интервенционного лечения, в исследование включено 154 пациента, поступивших в приемное отделение Научноисследовательского института комплексных проблем сердечно-сосудистых заболеваний СО РАМН в период с января 2007г. по март 2008г. Диагноз ОКС верифицировали согласно рекомендациям рабочей группы Европейского кардиологического общества и Комитета экспертов ВНОК. Критериями включения являлись: наличие клинических симптомов ОКС не позднее 12 часов от момента развития болевого синдрома; элевация сегмента ST по данным ЭКГ на момент госпитализации; ЧКВ со стентированием СЗА на первые сутки ОКС. В исследование не включались пациенты старше 75 лет, с наличием тяжелого многососудистого поражения коронарного русла, запланированные на проведение коронарного шунтирования, имеющие онкологические, инфекционные и тяжелые соматические заболевания. В изучаемой выборке преобладали пациенты мужского пола со средним индексом массы тела 28,0±3,9 кг/м и возрастом 56,8±8,9 лет. Большинство пациентов имели отягощенный анамнез за счет курения (66,2%), длительной стенокардии (50,6%) и артериальной гипертензии (88,3%). Сравнительно немного выявлено пациентов, страдающих сахарным диабетом (10,4%), перенесших острое нарушение мозгового кровообращение (11,7%) и инфаркт миокарда в анамнезе (28,6%).

Исходный клинический риск развития НКС определяли с помощью двух прогностических шкал: TIMI ST-segment elevation и CADILLAC. Коронароактивная терапия -блокаторами проводилась 96,1% пациентов, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента получали 83,1% больных, антагонисты кальциевых каналов – 64,9%, а 59,7% пациентов нуждались в назначении нитратов. Двойная дезагрегантная терапия аспирином и клопидогрелем на стационарном этапе проводилась всем пациентам. Статины на госпитальном этапе получали 7,8% пациентов. На амбулаторном этапе большинство пациентов придерживались рекомендаций по медикаментозному лечению, полученных при выписке из стационара. Однако на момент визита годового этапа выявлено, что 14,2% больных самостоятельно прекратили прием клопидогреля, 5,4% - прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Статины принимали 42% больных.

По результатам годичного наблюдения все пациенты были распределены на две группы. Критерием деления на группы послужило наличие НКС в течение 12±4 месяцев наблюдения. К НКС относили : смерть, развитие повторного ОКС вследствие тромбоза или рестеноза стента. В первую группу (I) вошли 52 пациента, у которых наблюдалось развитие вышеуказанных неблагоприятных событий, во вторую группу (II) – 102 пациента без развития осложнений. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

–  –  –

Методы исследования. Всем больным проведены общеклинические методы исследования. Содержание СРБ, интерлейкина (ИЛ)-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛфактора некроза опухоли- (ФНО-), эндотелина-1 и sP-селектина оценивали высокочувствительным количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа, наборами ELISA, США. Измерение содержания показателей проводили на иммуноферментном планшетном ридере «Униплан» («ПИКОН», Москва).

Проводилась регистрация электрокардиограммы в 12 отведениях («Megacart-400», Siemens). Эхокардиографию (ЭХО-КГ) проводили с помощью эхокардиографа «Sonos 2500» (Hewlett Packard) в соответствии с рекомендациями комитета стандартизации Американского общества специалистов по ЭХО-КГ (Henry W. et al., 1980).

Всем пациентам выполнялась коронароангиография (КАГ) в первый час от момента госпитализации на ангиографическом аппарате INNOVA 3100 (США) по методике М. Judkins. Имплантация металлического сетчатого эндопротеза без лекарственного покрытия (стент “Driver”) выполнялась при выявлении гемодинамически значимого стеноза более 65% по методике прямого стентирования. При выявлении острой окклюзии СЗА выполняли механическую реканализацию коронарным проводником с последующей ангиопластикой баллонным катетером и имплантацией стента.

Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.0, Microsoft office XL. Для описания признаков с нормальным распределением использовали среднее с указанием стандартного отклонения; для признаков с отличным от нормального распределения указывали медиану с указанием межквартильного размаха (25-й; 75-й процентили); сравнение количественных признаков проводили по критерию МаннаУитни; сравнение качественных признаков – с помощью таблиц сопряженности 2х2 по критерию Пирсона и точному критерию Фишера. Для оценки степени взаимосвязанности изучаемых параметров использовался непараметрический метод Спирмена. Для математического прогнозирования развития НКС использовался дискриминантный анализ с пошаговым включением признаков, начиная с наиболее значимого. Различия принимались как статистически значимые при р0,05.

–  –  –

При сравнении исследуемых групп пациентов по таким исходным клиническим критериям (табл. 1), как наличие острого нарушения мозгового кровообращения и артериальной гипертензии в анамнезе, а также гендерным и возрастным показателям, значимых различий выявлено не было. Также не показало статистической значимости для исхода заболевания снижение глобальной сократимости миокарда левого желудочка по данным ЭХО-КГ. В I исследуемой группе преобладали пациенты с наличием нарушений ритма и проводимости (НРиП) (р0,0001) и высоким классом сердечной недостаточности (СН) по Killip: III (р=0,044) и IV (р=0,006) в первые сутки развития симптомов ОКС по сравнению с пациентами II группы. Так, наличие НРиП увеличивает риск наступления НКС в 5,8 раз (р0,0001) у больных ОКС с элевацией ST. Высокий класс СН по Killip увеличивает риск развития неблагоприятных исходов: III – в 19 раз (р=0,049), а IV – в 28,6 раз По сравнению с больными II группы пациенты I группы имели статистически значимо более отягощенный анамнез за счет большего количества курильщиков (р=0,045) и больных, отмечающих клинику стенокардии более года, предшествующего госпитализации по поводу ОКС (р=0,049). Анализ показателей в исследуемых группах выявил, что курение в анамнезе увеличивает риск развития НКС в 2,15 раза (р=0,047), а наличие клиники стенокардии – в 1,9 раз (р=0,050) у больных ОКС с элевацией ST в течение годового периода после ЧКВ.

Т а б л и ц а 1 Сравнительная характеристика исследуемых групп больных ОКС по исходным клиническим критериям Показатели Группа I, n = 52 Группа II, n = 102 р ОШ 95% ДИ р* Наличие СД 2 типа, n (%) 8 (15,4) 8 (8,0) 0,149 2,13 0,75; 6,06 0,153 Мужчины, n (%) 44 (84,6) 76 (74,5) 0,152 1,88 0,78; 4,51 0,156 Женщины, n (%) 8 (15,4) 26 (25,5) Курильщики, n (%) 40 (76,9) 62 (60,8) 0,045 2,15 1,00; 4,58 0,047 Возраст, лет (M±s) 55,6 ±9,8 57,4 ±8,0 0,394 - - АГ в анамнезе, n (%) 44 ( 84,7) 92 (90,2) 0,308 0,59 0,22; 1,67 0,311 ОНМК в анамнезе, n (%) 8 (15,4) 10 (9,8) 0,308 1,67 0,61; 4,53 0,311 Стенокардия в анамнезе, n (%) 32 (61,5) 46 (45,1) 0,049 1,94 0,98; 3,85 0,050

–  –  –

Р и с у н о к 3 – Сравнительная характеристика пациентов исследуемых групп по степени исходного риска развития смерти и ИМ (шкала CADILLAC), р=0,018 В то же время, во II группе превалировали пациенты с низким баллом риска развития НКС в сравнении с больными, имевшими неблагоприятные исходы (р=0,018). Таким образом, прогностическая шкала CADILLAC обладает высокой ценностью для определения риска развития НКС у больных ОКС с элевацией ST, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству в остром периоде.

При проведении оценки особенностей поражения коронарного русла и морфологии КА значимые различия в группах получены по наличию поражения в проксимальном отделе передней нисходящей артерии (ПНА) (р=0,042) и устьевых поражений КА, подвергшиеся стентированию (р=0,026). Первый признак статистически значимо увеличивает риск возникновения НКС в течение года у больных ОКС с элевацией ST в 2,78 раза (р=0,004), а второй в 2,76 раза (р=0,030). В отношении наличия протяженного и окклюзирующего поражения СЗА статистически достоверных различий получено не было.

Далее проведена оценка значимости маркеров неспецифического воспаления для развития НКС (табл. 2). В I группе пациентов исходный уровень ФНО- в 1,5 раза превышал его медиану в группе пациентов без развития НКС (р=0,047). На десятые сутки заболевания медиана ФНО- в I группе пациентов статистически незначимо (р=0,093) превышала медиану аналогичного показателя во II группе пациентов. Это наблюдение свидетельствует о сохраняющемся влиянии повышенной экспрессии ФНО- на развитие осложнений у больных ОКС после ЧКВ. С учетом динамики данного цитокина, демонстрирующей значимое повышение его уровня с первых по десятые сутки в группе больных с развитием НКС (р=0,002), целесообразно рассматривать ФНО- как предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов ОКС с элевацией сегмента ST, повышенную экспрессию которого, возможно, стимулирует повреждение эндотелиальных клеток на фоне имплантации стента.

Значимое повышение медианы ИЛ-8 в группе пациентов с развитием НКС в сравнении с аналогичным показателем пациентов II группы (р=0,044) выявлено только на десятые сутки заболевания. При изучении динамики изменений исходных показателей ИЛ-8 к десятым суткам в группе с развитием НКС отмечается статистически значимое повышение медианы ИЛ-8 (р=0,041), а в группе без развития НКС прослеживалась лишь тенденция к нарастанию экспрессии ИЛ-8 на десятые сутки (р=0,065). Известно, что ИЛ-8 индуцируется ФНО- и является активным участником острой воспалительной реакции в местах повреждения тканей. С учетом выявленных различий в отношении ФНО- на первые сутки в исследуемых группах, представляется закономерным повышение уровня ИЛ-8 на десятые сутки после имплантации стента у пациентов I группы.

В отношении ИЛ-6 в нашем исследовании достоверных различий в изучаемых группах пациентов, как на первые, так и на десятые сутки заболевания выявлено не было. Динамика уровня ИЛ-6 продемонстрировала снижение медианы показателя с первых по десятые сутки заболевания в обеих исследуемых группах больных, вследствие чего можно полагать, что на развитие осложнений интервенционного лечения этот цитокин влияет в меньшей степени.

Исходный уровень ИЛ-1 в обеих исследуемых группах более чем в два раза превышал уровень референтных значений здоровых доноров, однако значимых различий по исходному уровню ИЛ-1 в группах выявлено не было (р=0,296), в то время как сравнительный анализ на десятые сутки показал значимые (р=0,006) различия в группах пациентов.

Т а б л и ц а 2 Динамика изменений показателей факторов воспаления и эндотелиальной функции в исследуемых группах пациентов с первых по десятые сутки от начала развития симптомов ОКС I группа II группа р Показатели Первые су- Десятые су- р Первые су- Десятые р I-II на пер- I-II на детки тки тки сутки вые сутки* сятые (n = 52) (n = 48) (n = 102) (n = 102) сутки** ИЛ-6, пг/мл 6,24 1,89 0,012 2,56 1,8 0,369 0,310 0,491 (3,25;7,6) (1,02; 3,23) (1,4; 6,76) (0,9; 4,3) ИЛ-8, пг/мл 4,51 9,29 0,041 2,6 4,71 0,065 0,092 0,044 (2,32; 6,8) (4,11;9,81) (1,94; 4,39) (2,29; 9,28) ИЛ-1, пг/мл 0,86 0,7 0,146 0,69 0,1 0,001 0,296 0,006 (0,7; 1,25) (0,2; 1,0) (0,43; 0,9) (0,07; 0,34) ИЛ-10, пг/мл 3,2 1,2 0,001 2,21 1,81 0,057 0,244 0,750 (1,3; 4,2) (0,2; 1,3) (0,48; 4,7) (0,6; 2,9) sР-селектин, 320,0 283,1 0,210 323,5 127,5 0,003 0,489 0,043 нг/мл (232,4;476,4) (180,8;362,5) (234,2;562,6) (102,8;289,1) ФНО-, пг/мл 5,3 8,3 0,002 3,59 4,4 0,136 0,047 0,093 (3,44; 6,24) (6,4; 9,7) (0,1; 4,94) (2,7; 10;4) СРБ, мг/л 9,5 17,0 0,357 2,2 5,9 0,436 0,038 0,036 (5,5;24,1) (12,1;23,0) (1,42; 11,0) (2,2; 14,0) Эндотелин-1, 0,4 0,73 0,049 0,5 0,74 0,047 0,715 0,614 фмоль/мл (0,1; 1,1) (0,43; 1,2) (0,08;0,9) (0,49; 1,34)

Примечание:

* – р при сравнении лабораторных показателей в группах больных (I и II) в первые сутки ** – р при сравнении лабораторных показателей в группах больных (I и II) на десятые сутки При изучении динамики ИЛ-1 отмечено значимое снижение медианы показателя к десятым суткам заболевания (р0,001) в группе без развития НКС, в то время как в I группе пациентов экспрессия ИЛ-1 оставалась на прежнем уровне. Вышесказанное подтверждает провоспалительное действие ИЛ-1, способного поддерживать иммунное воспаление в зоне имплантации стента.

В отношении ИЛ-10 отмечена значимая динамика к снижению медианы показателя в I группе пациентов (р0,001), в то же время во II группе больных намечена лишь тенденция к его снижению (р=0,057). При этом исходный уровень ИЛ-10 в обеих группах пациентов превышал аналогичный показатель в группе здоровых доноров, который составляет (0,8 (0,31;1,74) пг/мл).

Высокий исходный уровень sР-селектина в исследуемых группах пациентов по сравнению с группой здоровых доноров обусловлен процессами атеротромбоза в условиях ОКС с элевацией сегмента ST. При сравнительном анализе уровня sР-селектина на десятые сутки заболевания выявлено значимое повышение этого показателя в I группе пациентов (283,1 нг/мл) против медианы аналогичного показателя в группе без развития НКС (р=0,043). Динамика sРселектина отражает значимое снижение показателя к десятым суткам заболевания во II группе пациентов (р=0,003). В то же время в I группе пациентов уровень sР-селектина существенно не снижался. Полученные нами результаты отличаются от данных А.А. Мазаева, Я.А. Наймушина, и др. (2007), которые демонстрируют снижение sР-селектина уже на вторые сутки ОКС у пациентов с консервативной тактикой ведения. По нашему мнению, сохранение значимости повышенного уровня sР-селектина для развития НКС, в частности тромбоза стента, подтверждает прогностическую неблагоприятную роль данного фактора именно для пациентов с ОКС, подвергшихся ЧКВ.

При изучении динамики уровня эндотелина-1 в исследуемых группах больных отмечено превышение исходной медианы этого показателя в сравнении с нормативным значением у здоровых доноров. К десятым суткам отмечалось значимое повышение уровня эндотелина-1 в обеих исследуемых группах (р=0,049 в I группе и р=0,047 во II группе). Полученные данные свидетельствуют об одинаковом прогрессировании ЭД у больных обеих исследуемых групп после имплантации стента.

В отношении динамики СРБ значимого повышения его уровня с первых по десятые сутки заболевания внутри групп не прослеживалось. Однако сравнительный анализ как исходного уровня СРБ, так и показателя на десятые сутки в исследуемых группах больных выявил значимое повышение медианы показателя в I группе пациентов в сравнении с уровнем данного показателя во II группе больных, что позволяет судить о его неблагоприятном влиянии на прогноз больных ОКС после проведения ЧКВ.

Разработка математической модели прогнозирования развития неблагоприятных исходов у больных ОКС с элевацией ST В нашем исследовании доказана прогностическая эффективность известной шкалы СADILLAC, в то же время нами выявлен ряд новых статистически значимых лабораторных и ангиографических факторов, способных оказывать неблагоприятное влияние на прогноз у больных ОКС с элевацией ST. На основании полученных данных проведена оценка вклада в развитие НКС каждого из факторов посредством пошагового дискриминантного анализа методом включения признаков, начиная с наиболее значимого, а также разработана математическая модель прогнозирования НКС в течение годового периода наблюдения. Факторами, включенными в анализ, явились: исходный уровень ФНО-, СРБ и сахара крови; оцененные на десятые сутки уровни СРБ, sP-селектина, ИЛ-8 и ИЛ-1; а также количество лет курения, класс СН по Killip; процент устьевого стеноза и поражения проксимального сегмента ПНА. Всего в конечную дискриминантную функцию было включено 7 параметров (табл. 3). Wilks’ Lambda модели составила 0,302 при уровне значимости p0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 94,5%.

–  –  –

Lambda кации sP-селектин (десятые сутки) 1 0,565836 0,000 0,02144 0,0536 ИЛ-1 (десятые сутки) 2 0,355274 0,001 2,49128 5,3703 Длительность курения, годы 3 0,332508 0,006 0,09151 0,2044 СРБ (десятые сутки) 4 0,328143 0,028 0,12118 0,1989 Класс СН по Killip 5 0,319991 0,047 3,57941 5,0845 Исходный уровень CPБ 6 0,313686 0,102 0,05874 0,1109 Процент стеноза в проксимальном 7 0,308159 0,269 0,02402 0,0370 сегменте ПНА С - константа -5,89310 -20,7579 Признаки, оказавшиеся вне модели, не показали своего влияния на развитие НКС: исходный уровень ФНО- (р=0,240), устьевой стеноз (р=0,474), исходный уровень сахара крови (р=0,728), уровень ИЛ-8 на десятые сутки (р=0,378).

Путем пересчета линейной дискриминантной функции с использованием функций классификации для каждого пациента в изучаемой выборке получена шкала классификации риска развития НКС в течение года у пациентов с ОКС с элевацией ST. При проверке работоспособности модели на независимой выборке пациентов с ОКС (n=50) получены две группы риска: 1) при расчетном балле от 1,7 до 9,5 пациента относили к группе низкого риска развития НКС; 2) при расчетном балле от 9,6 до 34,2 - к группе высокого риска развития неблагоприятных исходов.

Таким образом, для оценки риска развития НКС в течение последующего года у больных ОКС с элевацией сегмента ST можно использовать наряду с существующими прогностическими шкалами, в том числе и шкалой CADILLAC, разработанную нами прогностическую модель.

Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST Для выявления факторов, влияющих на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST, подвергшихся ЧКВ в исследуемой выборке выделили группу пациентов с доказанным тромбозом стента на разных этапах наблюдения – IT (n=25). В группу включались случаи как раннего, так и позднего тромбоза стента по классификации, принятой Academic Research Consortium (2007).

Группа сравнения (II) представлена пациентами без развития НКС в течения года (n=102). При сравнении изучаемых групп по клиническим параметрам статистически значимые различия выявлены в отношении наличия НРиП (р=0,001) в первые сутки развития симптомов ОКС и степени СН по Killip (р=0,007).

Анализ лабораторных данных в сравниваемых группах показал статистическую значимость высокого уровня sР-селектина на десятые сутки в группе пациентов с развитием тромбоза стента по отношению к медиане показателя во II группе (270,8 нг/мл против 127,6 нг/мл; р=0,031). Выявленное различие подтверждает способность sР-селектина влиять на образование тромба внутри стента, при этом медианы данного показателя в первые сутки от начала развития симптомов не различались, показывая высокие уровни в обеих группах.

Отмечено одинаковое нарастание экспрессии эндотелина-1 с первых по десятые сутки заболевания в обеих группах пациентов. Выявленная прямая взаимосвязь между эндотелином-1 и sР-селектином на десятые сутки после ЧКВ (r=0,642;

р=0,033) свидетельствует о взаимосвязи механизмов вазоконстрикции и ЭД, приводящих к возникновению тромбоза стента.

Анализ морфологических особенностей коронарного русла у пациентов изучаемых групп выявил статистически значимые различия в отношении наличия гемодинамически значимого поражения проксимального сегмента ПНА, подвергавшегося стентированию. В группе пациентов с развитием тромбоза стента наблюдалось присутствие данного признака в 44%, в то время как в группе без развития неблагоприятных исходов лишь в 23,5% случаев (р=0,036), что увеличивало риск возникновения тромбоза стента в 2,7 раз (ОШ (95%ДИ)=2,7 (1,04; 7,04); р=0,041).

Выявленные статистически значимые факторы были включены в пошаговый дискриминантный анализ. Всего в конечную дискриминантную функцию было включено два фактора. Наиболее значимыми признаками, оказывающими влияние на развитие тромбоза стента у больных ОКС с элевацией ST, подвергшихся ЧКВ, явились высокий класс СН по Killip (р=0,0001) и повышенный уровень sP-селектина на десятые сутки после ЧКВ (р=0,005). Wilks’ Lambda модели составила 0,707 при уровне значимости p0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 88,7%. Признаком, не вошедшим в модель и не показавшим прогностической значимости в результате многофакторного анализа, явился стеноз ПНА в проксимальном сегменте (р=0,496).

Факторы, влияющие на развитие рестеноза стента у больных ОКС с элевацией ST С целью выявления факторов, способствующих развитию рестеноза стента, в группе пациентов с развитием НКС выделена подгруппа с подтвержденным рестенозом стента (IP) по данным повторной КАГ, проводившейся в момент возникновения НКС (n=20). Сравнение проводили с группой без развития НКС (n=102). Из клинических признаков значимые различия в изучаемых группах пациентов получены в отношении наличия НРиП и курения. Развитие рестеноза стента у пациентов с ОКС, у которых на первые сутки регистрировались НРиП, наблюдалось в 3,6 раз чаще в сравнении с пациентами без этого признака (ОШ (95%ДИ)=3,63 (1,34; 9,84); р=0,01). Курение в анамнезе увеличивает частоту развития рестеноза стента в 5,8 раз в сравнении с некурящими пациентами (ОШ (95%ДИ)=5,8 (1,27; 26,38); р=0,02).

Сравнительный анализ медиан факторов воспаления и ЭД, полученных в первые сутки развития симптомов ОКС, показал статистически значимое различие в отношении уровня ФНО-. В группе IР медиана этого показателя составила 5,66 пг/мл, в то время как в группе без развития НКС - 3,59 пг/мл (р=0,038). Наблюдалась тенденция более высокого исходного уровня ИЛ-6 в IР группе по отношению к медиане данного цитокина в группе пациентов без развития НКС (6,4 пг/мл против 2,5 пг/мл), а также уровня ИЛ-8 на десятые сутки (9,31 против 4,7 пг/мл; р=0,079). Кроме того, в группе пациентов с развитием рестеноза стента выявлена положительная корреляционная связь ИЛ-6 с ИЛ-8 как в первые сутки заболевания (r=0,90; р=0,037), так и на десятые сутки после ЧКВ (r=0,636; р=0,047). В свою очередь, исходный уровень ИЛ-8 прямо взаимосвязан с исходным показателем ФНО- (r=0,810; р=0,024). Можно полагать, что повышенная экспрессия провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-, способствующая повышенной пролиферации клеток эндотелия, способна провоцировать развитие рестеноза стента у больных ОКС после ЧКВ.

Проведенный анализ в отношении морфологических особенностей коронарного русла показал, что влияние на развитие рестеноза стента оказывает наличие протяженного поражения СЗА (55% случаев выявлено в IP группе и 29,4% во II группе; р=0,026) и поражение проксимального сегмента ПНА (50% случаев - в IP группе и 23,5% - во II группе; р=0,015). Первый признак увеличивает риск развития рестеноза стента в 2,9 раз (ОШ (95%ДИ)=2,93 (1,12; 7,81);

р=0,031), второй – в 3,25 раз (ОШ (95% ДИ) = 3,25 (1,21; 8,73); р=0,019).

Для выявления уровня значимости изучаемых предикторов рестеноза стента выполнен пошаговый дискриминантный анализ методом включения признаков. Факторами, включенными в анализ, явились: исходный уровень ФНО- и ИЛ-6, длительность курения, процент поражения проксимального сегмента ПНА, протяженное поражение СЗА. Всего в конечную дискриминантную функцию было включено четыре фактора. Наиболее значимым признаком, оказывающим влияние на развитие рестеноза стента, явился исходный уровень ФНО- (р=0,0001). В меньшей степени на развитие рестеноза стента влияет длительность курения (р=0,0008) и протяженное поражение СЗА (р=0,008), минимальное влияние в модели имеет исходный уровень ИЛ-6 (р=0,141). Признаком, не показавшим прогностической значимости в результате многофакторного анализа, оказалось поражение ПНА в проксимальном сегменте (р=0,519).

Wilks’ Lambda модели составила 0,459 при уровне значимости p0,0000. Вероятность правильной классификации модели составила 95,1%.

ВЫВОДЫ

1. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам и имеющих неблагоприятный прогноз, чаще наблюдаются такие клинические факторы, как курение (p=0,047), остро возникшие нарушения ритма и проводимости (р0,001), длительная клиника стенокардии (р=0,049) и высокий класс сердечной недостаточности по Killip (р0,05) по сравнению с пациентами, имеющими благоприятный прогноз.

2. Прогностическая значимость шкалы CADILLAC у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам, достоверно выше (р=0,018) шкалы TIMI (р=0,322).

3. Среди факторов неспецифического воспаления и эндотелиальной дисфункции значимое влияние на развитие неблагоприятных коронарных событий у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам, оказывают высокие исходные уровни ФНО- и СРБ, а на десятые сутки - sР-селектин, СРБ, ИЛ-8 и ИЛ-1.

4. У больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам со стентированием, в качестве предикторов развития тромбоза стента выступают нарушение ритма и высокая степень сердечной недостаточности по Killip в первые сутки заболевания, повышение уровня sР-селектина на десятые сутки и поражение проксимального сегмента передней нисходящей артерии. К прогностическим факторам развития рестеноза стента относятся: нарушения ритма в первые сутки заболевания, высокий исходный уровень ФНО-, курение и протяженное поражение симптомзависимой артерии.

5. Разработанная математическая модель прогнозирования является эффективным инструментом определения риска развития неблагоприятных исходов у больных острым коронарным синдромом с элевацией ST, подвергшихся интервенционным вмешательствам.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для скрининговой оценки риска возникновения неблагоприятных коронарных событий и определения тактики лечения у больных ОКС с элевацией сегмента ST целесообразно использовать шкалу CADILLAC.

2. Для уточнения прогноза больных ОКС с элевацией сегмента ST, подвергшихся ЧКВ, рекомендуется использовать разработанную модель прогнозирования, включающую такие клинические признаки, как длительность курения и степень сердечной недостаточности по Killip; лабораторные маркеры:

исходный уровень СРБ, определенные на десятые сутки уровни СРБ, ИЛ-1 и sР-селектина, а также ангиографический признак – выраженность поражения ПНА в проксимальной трети.

Перечень печатных работ, опубликованных по теме диссертации

1. Прогностические факторы неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов у больных острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, А.В.

Клименкова и др. // Международный журнал интервенционной кардиоангиологии. – 2008. – №14. – С. 19.

2. Показатели эндотелиальной функции у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Е.А. Шмидт, О.Е. Авраменко, С.А. Бернс и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. – №6 (5). – С. 14.

3. Предикторы неблагоприятных сердечно сосудистых событий у больных острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, А.В. Клименкова и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2007. – Т.8 – №6. – С. 274.

4. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе развития острого коронарного синдрома у больных с сахарным диабетом. Эффекты симвастатина / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, А.В. Клименкова и др.// Сибирский медицинский журнал. – 2007. №1. – С. 15.

5. Шмидт, Е.А. Прогноз больных острым коронарным синдромом, подвергшихся коронарным вмешательствам / Е.А. Шмидт // Бюл. НЦССХ им. А.Н.

Бакулева РАМН«Сердечно-сосудистые заболевания». – 2008. – Т.9 – №6 – С.

318.

6. Провоспалительные цитокины при остром коронарном синдроме в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / Е.А. Шмидт, О.Е. Авраменко, С.А. Бернс и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – №7(6). – С. 49.

7. Критерии риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ОКС с подъемом сегмента ST в отдаленном периоде после проведения чрескожных коронарных вмешательств / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, Е.С.

Киприна и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – №8 (6). – С. 42.

8. Эффективность различных прогностических шкал у больных острым коронарным синдромом с подъмом сегмента ST / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, А.В.

Клименкова и др. // Сибирский медицинский журнал. – 2009. – Т.24 – №1. – С. 34.

9. Роль факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST в профилактике развития неблагоприятных исходов / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2009. – № 8 (4). – С. 14 -15.

10. Оценка прогноза у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST, подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам / Е.А.

Шмидт, С.А. Бернс, Е.С. Киприна и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания». – 2009. – Т.10 – №6. – С. 307.

11. Факторы, влияющие на развитие тромбоза стента у больных острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST / С.А. Бернс, Е.А. Шмидт, Е.С.

Киприна и др. // Бюл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечнососудистые заболевания». – 2009. – Т.10 – №6. – С. 215.

12. Лабораторные предикторы неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, А.В. Клименкова и др. // Современные возможности лечения заболеваний сердца и сосудов: материалы уральской региональной науч.-практ. конф. – Екатеринбург, 2007. – С. 20-21.

13. Высокий уровень факторов воспаления и маркеров эндотелиальной дисфункции у больных ОКС с элевацией ST как предиктор развития неблагоприятных исходов в течение года после проведения чрескожного коронарного вмешательства / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, Е.С. Киприна и др. // Актуальные вопросы здравоохранения: материалы седьмой городской науч.- практ.

конф. – Кемерово, 2009. – Вестник Кузбасского научного центра. – №10. – С.

100.

14. Прогностические факторы у больных острым коронарным синдромом с высоким риском по шкале CADILLAC / Е.А. Шмидт, С.А. Бернс, Е.С. Киприна и др. // Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы:

материалы Всероссийской науч.-практ. конф. – Кемерово, 2009. – С. 69-70.

15. Плейотропные эффекты статинов у больных острым коронарным синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа / С.А. Бернс, А.В. Клименкова, Е.А.

Шмидт и др. // Актуальные вопросы здравоохранения. – Кемерово, 2009. – Вестник Кузбасского научного центра. – № 9. – С.58-59.

16. Особенности динамики цитокинового статуса у больных с острым коронарным синдромом, подвергшихся интервенционным вмешательствам в зависимости от степени острой сердечной недостаточности по Killip / Е.А.

Шмидт, С.А. Бернс, О.Е. Авраменко и др.// Материалы IV конгресса общества специалистов по сердечной недостаточности. – М., 2009. – С. 27.

Список сокращений ИЛ - интерлейкин КА – коронарная артерия КАГ - коронарография НКС – неблагоприятные коронарные события НРиП – нарушение ритма и/или проводимости ПНА – передняя нисходящая артерия СЗА – симптомзависимая артерия СН – сердечная недостаточность СРБ – С-реактивный белок ОКС – острый коронарный синдром ОШ – отношение шансов ФНО – фактор некроза опухоли ЧКВ – чрескожное коронарное вмешательство ЭД – эндотелиальная дисфункция

Похожие работы:

«МЕЛЬНИЧНИКОВА ОЛЬГА СЕРГЕЕВНА ТЕСТ ГЕНЕРАЦИИ ТРОМБИНА В ОЦЕНКЕ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА У БОЛЬНЫХ С АТЕРОСКЛЕРОЗОМ И ЕГО ОСЛОЖНЕНИЯМИ 14.03.10 – клиническая лабораторная диагностика ДИССЕРТАЦИЯ на соискание ученой степени кандидата медицинских наук...»

«Вестник Совета молодых учёных и специалистов Челябинской области №4 (15) Т. 2 2016 7 УДК 61(092)(01 ББК 5гя1 НАГРАДЫ Н.И. ПИРОГОВА К.А. БУГАЕВСКИЙ, Классический приватный университет, институт здоровья, спорта...»

«СЕЛИВЁРСТОВА ЕВГЕНИЯ ВАЛЕРЬЕВНА Структурные и функциональные изменения головного мозга на ранней стадии болезни Паркинсона: клинико-нейровизуализационное исследование 14.01.11 – нервные болезни 14.01.13 – лучевая диаг...»

«ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО ВЕТЕРИНАРНОМУ И ФИТОСАНИТАРНОМУ НАДЗОРУ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ "Федеральный центр охраны здоровья животных" (ФГБУ "ВНИИЗЖ") АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ №3 АННОТИРОВАННЫЙ БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ УКАЗАТЕЛЬ НАУЧНОЙ ЛИТЕРАТУРЫ Кол-во...»

«Утверждаю Заместитель Министра здравоохранения РСФСР А.СЕРЕНКО 9 апреля 1962 г. N 08-5-443 МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫХ И ПЕРИОДИЧЕСКИХ МЕДИЦИНСКИХ ОСМОТРОВ РАБОТНИКОВ НЕКОТ...»

«УДК 616.24-079.4-06:[616.98:578.828 ВІЛ]. Н.О. Скороходова, Е.Н. Разнатовская, Р.Н. Ясинский 2,3 1 2,3 ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПОРАЖЕНИЯ ЛЕГКИХ У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ ГУ "Запорожская медицинская академия последипломного образования МОЗ Украины", Запорожский государственный медицинский университ...»

«Российский футбольный союз Чемпионат мира среди команд, возраст игроков которых не старше 17 лет (Объединенные Арабские Эмираты, 2013 г.). Анализ подготовки и результатов выступления. Москва 2014 Содержание Раздел I. Экспертный анализ игр на Чемпионате мира (игроки команд не старше 18 лет /U-17/), 2013 г. (место...»

«\ql Приказ Минспорта России от 18.09.2014 N 781 О внесении изменений в Единую всероссийскую спортивную классификацию, утвержденную приказом Министерства спорта Российской Федерации от 06.09.2013 N 715 (Зарегистрировано в Минюсте России 14.11.2014 N 34709) Докумен...»

«WWW.MEDLINE.RU, ТОМ 11, ГЕМАТОЛОГИЯ, НОЯБРЬ 2010 ПРИМЕНЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ПРОГРАММ ГЕМОТРАНСФУЗИОННОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ГОМОЗИГОТНОЙ ФОРМЕ -ТАЛАССЕМИИ Д.А. БАЙТАЕВА1, С.С. БЕССМЕЛЬЦЕВ2 1-Азербайджанский научно-исследовательский институт гематоло...»

«Лист 0 Автоматизированная система "Региональный архив медицинских изображений". Руководство администратора. УТВЕРЖДАЮ директор ООО "ИМЦ" Новиков О.В. “_”2014 АВТОМАТИЗИРОВАННАЯ СИСТЕМА "Региональный архив...»

«Владислав Юрьевич Дорофеев Ортодокс (сборник) Текст предоставлен автором http://www.litres.ru/pages/biblio_book/?art=181625 Аннотация "Ортодокс" – это сборник очерков, написанных за продолжительное время. Первый очерк, с которого начинается книга, "Принцесса „ДА“", это рассказ о спасении двухлетней дочери, с кото...»

«+38 044 270 60 44 Киевстар: (097) 891 3979 (067) 449 3376 (067) 449 3356 Билайн: (068) 123 5041 Лайф: (093) 417 1144 МТС: (066) 634 6636 (066) 937 8493 Тур во Львов: Львовские Этюды Все страны тура: Украина 1697 UAH 4 дня / 3 ночи Даты выезда: 10.07.2014 15.07.2014 Все даты тура 10.07.2014 15.07.2014, 14.08.201...»

«УДК 681.3 М.В. БУРЦЕВ, НТУ ХПИ (г. Харьков), А.И. ПОВОРОЗНЮК, канд. техн. наук, проф. НТУ ХПИ (г. Харьков) ВЫБОР ФУНКЦИЙ ПРИНАДЛЕЖНОСТИ ДЛЯ ОПИСАНИЯ СИМПТОМОКОМПЛЕКСОВ В КОМБИНИРОВАННОМ РЕШАЮЩЕМ ПРАВИЛЕ Рассмотрены классические функции принадлежности, используем...»








 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные материалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.