WWW.LIB.KNIGI-X.RU
БЕСПЛАТНАЯ  ИНТЕРНЕТ  БИБЛИОТЕКА - Электронные матриалы
 


Pages:   || 2 | 3 |

«РАДИОНУКЛИДНАЯ ОЦЕНКА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗВЕНЬЕВ КАРДИО-РЕНАЛЬНОГО КОНТИНУУМА ...»

-- [ Страница 1 ] --

1

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ

НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ

ИНСТИТУТ КАРДИОЛОГИИ»

На правах рукописи

ВЕСНИНА

Жанета Владимировна

РАДИОНУКЛИДНАЯ ОЦЕНКА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ЗВЕНЬЕВ

КАРДИО-РЕНАЛЬНОГО КОНТИНУУМА

14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия;

14.03.03 – патологическая физиология Научные консультанты: доктор медицинских наук

, профессор, член-корр. РАН Лишманов Юрий Борисович доктор медицинских наук Кривоногов Николай Георгиевич Томск – 2015 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ……………………………………………………. 5 ВВЕДЕНИЕ …………………………………………………...…………………... 7 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ …………………………...………………….. 17

1.1. Кардиоренальный континуум (синдром): современные взгляды на проблему взаимосвязи заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы 17 1.1.1. Хроническая сердечная недостаточность как патогенетическое звено почечной дисфункции ………………………………………………................. 19 1.1.2. Морфофункциональное поражение почек как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний ……………………………………………. 23 1.1.2.1. Контраст-индуцированная дисфункция почек …………………… 25 1.1.2.2. Сравнительная нефротоксичность рентгеноконтрастных средств ……………………………………………………………………….. 27 1.1.2.3. Способы профилактики контраст-индуцированной дисфункции почек ………………………………………………………

1.1.3. Ренальная дисфункция при экстракорпоральном кровообращении … 33 1.1.3.1. Способы нефро- и кардиопротекции при проведении операции на открытом сердце …………………………………………………………. 35

1.2. Методы диагностики дисфункции почек в кардиологической и кардиохирургической практике ………………………………………………… 38

1.3. Возможности методов радионуклидной визуализации в диагностике, оценке степени тяжести, мониторинге легочно-сердечной патологии у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью ФК I-III ………………………………………….. 43

1.4. Резюме ………………………………………………………………………... 45 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ……………………. 47

2.1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в

–  –  –

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АII – ангиотензин II;

АВП - аргинин вазопрессина;

ВОКС – высокоосмолярные контрастные средства;

ГПК – гипоксическое прекондиционирование;

ДРСГ – динамическая реносцинтиграфия;

ДТПА – диэтилентриаминпентауксусная кислота;

ИБС – ишемическая болезнь сердца;

ИК – искусственное кровообращение;

ИКЗ – индекс кортикальной задержки;

ИПК – ишемическое прекондиционирование;

КВГ – коронаровентрикулография;

КИДП – контраст-индуцированная дисфункция почек;

КИН – контраст-индуцированная нефропатия;

КК – клиренс креатинина;

КРС – кардиоренальный синдром;

КС – контрастное средство;

КШ – коронарное шунтирование;

КЭЦ – коэффициент эффективности циркуляции;

МВС – мочевывыделительная система;

МКК – малый круг кровообращения;

МО – минутный объём сердца;

НАЦ – N-ацетилцистеин;

НК – недостаточность кровообращения;

НОКС – низкоосмолярные контрастные средства;

ОИМ – острый инфаркт миокарда;

ОПН – острая почечная недостаточность;

ОПП – острое повреждение почек;

ОЦК – объем циркулирующей крови;

ПЖ – правый желудочек;

ППТ – почечный плазмоток;

РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система;

РКПГ – радиокардиопульмонография;

РКС – рентгеноконтрастное средство;

РФП – радиофармпрепарат;

СИ – сердечный индекс;

СКр – сывороточный креатинин;

СКФ – скорость клубочковой фильтрации;

СН – сердечная недостаточность;

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания;

ТМЗ – триметазидин;

УИ – ударный индекс;

УО – ударный объём;

ФВ – фракция выброса;

ФК – функциональный класс;

ФПР – функциональный почечный резерв;

ХЗП – хронические заболевания почек;

ХНК – хроническая недостаточность кровообращения;

ХПН – хроническая почечная недостаточность;

ХСН – хроническая сердечная недостаточность;

ЧЛС – чашечно-лоханочная система;

ЧТКА – чрезкожная транслюминальная коронарная ангиопластика;

ЭР – эндоваскулярная реваскуляризация;

LAO – левая передне-косая проекция;

MDRD – the Modification of Diet in Renal Disease Study;

NGAL – neutrophil gelatinase–associated lipocalin (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов;

NYHA – New York Heart Association (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов);

Sт – площадь поверхности тела.

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы Связь кардиальной и почечной патологии давно привлекает внимание как кардиологов, так и нефрологов. Высокий риск кардиальной смерти при почечной недостаточности отмечен, в частности, у пациентов, находящихся на гемодиализе [57]. В последнее десятилетие стало ясно, что как острое, так и хроническое повреждение почек ассоциируются с высокой сердечно-сосудистой летальностью [28; 268]. С другой стороны, при сердечно-сосудистой патологии была определена необходимость ранней оценки поражения почек с целью стратификации риска, выработки стратегии и тактики ведения таких пациентов [282]. Всё это способствовало появлению понятий «кардиоренальный синдром» (КРС) (P. Ledoux, 1951), и «кардиоренальный континуум» (V.J. Dzau et al., 2005) [63, 116, 176].

Согласно определению, кардиоренальный континуум (КРК) или кардиоренальный синдром (КРС) – патофизиологическое расстройство сердца и почек, при котором дисфункция одного из этих органов ведет к острой или хронической дисфункции другого [25]. Существует мнение, что объединяющим для кардиоренального синдрома является общность факторов риска и патогенез процессов дезадаптивного ремоделирования сосудистой стенки миокарда и почечной ткани [28]. Однако, несмотря на ощутимый прогресс в изучении кардиоренального синдрома, существует множество нерешенных вопросов в отношении патогенеза, диагностики и терапии этого состояния.

Основные патогенетические звенья кардиоренального синдрома были изложены A. Guyton в 1990 году. В представленной им гемодинамической модели особое внимание уделялось дисфункции почек, которые осуществляют контроль объема внеклеточной жидкости путем регуляции процессов фильтрации первичной мочи, а также реабсорбции и экскреции натрия. При этом сердце, по мнению Bongartz L.G [283], контролирует лишь общую системную гемодинамику. Как известно, задержка натрия и воды является своеобразным компенсаторным механизмом, направленным на поддержание нормального уровня кровотока в системе большого круга кровообращения [163].

Однако в последние годы начала развиваться точка зрения, согласно которой в качестве патогенетических звеньев развития кардиоренального континуума могут выступать такие факторы, как активация симпатической нервной системы [269], повышение центрального венозного давления [164], снижение перфузии почек c развитием ренальной гипертензии [130], а также дисфункция эндогенных систем, обеспечивающих эффективный салурез и натрийурез (ренин-ангиотензинальдостероновая система – РААС, комплекс натрийуретических пептидов) [87, 269]. Всё это, в конечном итоге, вызывает ремоделирование кардиомиоцитов, сосудистой системы и почечной ткани [246], что, в свою очередь, детерминирует формирование своеобразного «порочного круга», в котором кардиальная и почечная патология друг друга потенцируют.

Следует подчеркнуть, что кардиоренальный континуум - это проблема не только кардиологов и нефрологов. Для ее решения необходимы объединенные усилия специалистов различного профиля. При этом для того, чтобы точно понять и на самых ранних стадиях оценить особенности развития данного патологического состояния, необходимо использование дополнительных диагностических методов, обладающих высокими параметрами чувствительности и специфичности [253].

Указанным требованиям, в немалой степени, удовлетворяют методы радионуклидной индикации, которые являются функциональными неинвазивными, высокоинформативными, безопасными для больного и доступными с точки зрения их экономичности. Данные методы могут стать безальтернативным подходом как (а) к определению вклада каждого из патогенетических звеньев в механизм формирования КРК, так и (б) к оценке последовательности развития патологии, начиная с самых ранних её этапов. Так известно, что радионуклидные методы исследования дают возможность одновременно получить разностороннюю объективную информацию о функциональном состоянии как сердечно-сосудистой, так и мочевыводящей систем организма.

Современные сцинтиграфические исследования позволяют оценить перфузию, метаболизм, жизнеспособность, иннервацию и сократительную способность миокарда. В частности, радионуклидная кардиопульмонография дает возможность изучить состояние гемодинамики как малого, так и большого кругов кровообращения. При этом существует возможность с помощью одной инъекции радиофармпрепарата диагностировать нарушения циркуляции крови в артериальных и венозных сосудах легких, исследовать сократительную способность сердца, а затем непосредственно оценить функциональную активность почек.

Достаточно высокая специфичность радионуклидных исследований имеет важное значение как для ранней диагностики, так и для прогностической оценки развития недостаточности кровообращения у больных кардиологического профиля [40, 160]. В свою очередь, радионуклидная реносцинтиграфия позволяет уже на самых ранних стадиях диагностировать развитие почечной дисфункции, когда еще клинические и/или биохимические проявления могут отсутствовать [6].

Преимуществом нефросцинтиграфии перед другими методами (например, определение клиренса креатинина), является то, что она даёт возможность диагностировать степень выраженности и характер ренальной дисфункции задолго до развития почечной недостаточности [6].

За последнее время в связи с ростом распространенности сердечнососудистой патологии отмечается увеличение числа современных интервенционных процедур обследования и лечения больных кардиологического профиля (коронароангиография, эндоваскулярная ангиопластика, коронарное шунтирование). При этом указанные вмешательства с использованием ренгеноконтрастых средств и экстракорпорального кровообращения, к сожалению, непосредственно приводят к увеличению частоты развития острой почечной недостаточности (ОПН) [225].

Однако на данный момент не разработан универсальный метод диагностики повреждения почек при использовании контрастных агентов и экстракорпорального кровообращения, особенно при наличии незначительных изменений ренальных функций.

Таким образом, остается нерешенным ряд проблем, связанных с радионуклидным исследованием кардиоренального континуума и получением патогенетически обоснованной информации о характере развития взаимосвязанной патологии сердечно-сосудистой и мочевыделительной систем у больных кардиологического профиля:

не изучены возможности использования радионуклидных методов исследования с целью комплексной оценки патогенетических звеньев кардиоренального синдрома в динамике наблюдения больных хронической сердечной недостаточностью;

не разработаны сцинтиграфические критерии для объективного выявления патогенетических звеньев КРК и определения показаний к проведению коррекции и вторичной профилактики указанной патологии на различных этапах её развития;

практически не изучена взаимосвязь нарушений легочной гемодинамики и функции почек у больных с сердечной недостаточностью;

весьма актуальной остается проблема диагностики ишемического повреждения почек как одного из исходов кардиохирургических операций в условиях искусственного кровообращения;

не проводилось репрезентативных исследований информативности методов радионуклидной индикации в оценке повреждающего воздействия рентгеноконтрастных средств на функциональную активность почек у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) при выполнении им коронарографии и ангиопластики;

нет единого мнения в отношении частоты развития контрастиндуцированной дисфункции почек при использовании различных по физикохимическим характеристикам рентгеноконтрастных средств;

нет единого мнения о кардио- и нефропротективной роли применения стабилизатора миокарда (off-pump) при выполнении операции коронарного шунтирования;

остаются противоречивыми результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия N-ацетилцистеина у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре;

практически отсутствуют клинические данные о возможности снижения степени риска развития КРК за счет применения гипоксического прекондиционирования или цитопротекции в условиях реваскуляризации миокарда.

Цель исследования Разработать методические основы сцинтиграфического исследования кардиоренального континуума и вскрыть закономерности формирования патогенетических звеньев этого синдрома.

Основные задачи исследования

1. Определить оптимальный протокол радионуклидного исследования основных патогенетических звеньев кардиоренального континуума.

2. На основании результатов сцинтиграфического исследования оценить выраженность гемодинамических расстройств и встречаемость дисфункции почек у обследованных больных ИБС, осложненной ХСН. Сопоставить при этом информативность радионуклидной нефросцинтиграфии и биохимических маркеров почечной недостаточности в выявлении ренальной дисфункции.

3. Используя методы радионуклидной индикации, изучить взаимосвязь нарушений сократительной способности сердца, гемодинамики малого круга кровообращения и состояния функциональной активности почек у больных хронической сердечной недостаточностью.

4. Используя методы сцинтиграфической визуализации, провести послеоперационный мониторинг изменений легочно-сердечной гемодинамики и функциональной активности почек у больных ИБС, перенесших коронарное шунтирование, и оценить эффективность использования стабилизатора миокарда («off-pump») или гипоксического прекондиционирования для возможной коррекции воздействия искусственного кровообращения на основные звенья кардиоренального синдрома.

5. Отработать методические приемы сцинтиграфической диагностики контраст-индуцированной дисфункции почек при выполнении коронарографии и/или ангиопластики у больных ИБС и оценить эффективность фармакологической нефропротекции при использовании рентгеноконтрастных веществ.

Научная новизна Впервые проведена комплексная сцинтиграфическая оценка взаимозависимости между патологическими изменениями сердечно-легочной гемодинамики и нарушениями функциональной активности почек у пациентов со сниженной систолической функцией левого желудочка (ЛЖ).

Установлено, что патогенез кардио-ренального континуума у больных ИБС, осложненной ХСН, во-многом определяется развитием легочной гипертензии, которая являются «пусковым» механизмом перегрузки правого желудочка и ретроградного повышения центрального венозного давления с последующим уменьшением интраренального перфузионного градиента.

Впервые сопоставлена диагностическая значимость радионуклидной реносцинтиграфии и биохимических маркеров в оценке нарушений функциональной активности почек у больных ИБС, осложненной ХСН. Доказана более высокая информативность сцинтиграфического метода расчета СКФ в индикации доклинических стадий ренальной дисфункции.

Впервые разработаны оригинальные сцинтиграфические критерии индикации контраст-индуцированного нарушения ренальных функций, которые, в той или иной степени, развиваются у большинства (65%) пациентов, независимо от осмолярности и вязкости рентгеноконтрастного средства.

Впервые показана возможность эффективного использования метода динамической реносцинтиграфии для оценки эффективности нефропротекции при проведении рентгеноконтрастных процедур и доказана высокая активность Nацетилцистеина и триметазидина в профилактике контраст-индуцированной дисфункции почек.

Радионуклидное исследование основных звеньев кардиоренального континуума позволило установить, что реваскуляризация миокарда в условиях ИК, с одной стороны, способствует улучшению легочно-сердечной гемодинамики, но, с другой стороны, может оказывать негативное влияние на функцию почек.

С помощью метода радионуклидной реносцинтиграфии представлены новые объективные доказательства нефропротективной эффективности гипоксического прекондиционирования у больных, перенесших операцию КШ в условиях ИК.

Получены оригинальные данные о том, что проведение коронарного шунтирования без остановки сердца или с применением гипоксического прекондиционирования позволяет уменьшить негативное влияние оперативного вмешательства на состояние почечной функции.

Не имеют литературных аналогов полученные в работе данные о нарушении не только фильтрационной, но и выделительной функции почек под влиянием рентгеноконтрастных агентов и искусственного кровообращения.

Впервые изучены возможности и предложены методические приёмы эффективного использования методов радионуклидной индикации в мониторинге больных с ХСН с целью своевременного выявления и коррекции кардиоренального синдрома.

Научно-практическая значимость работы В работе сформулированы методические принципы комплексной сцинтиграфической оценки функционального состояния легочно-сердечной гемодинамики и мочевыделительной системы, позволяющие выявить ранние признаки формирования основных звеньев кардиоренального континуума.

Результаты работы демонстрируют необходимость включения радионуклидной реносцинтиграфии с расчетом скорости клубочковой фильтрации в комплекс подготовки пациента к проведению рентгеноконтрастной процедуры (коронаровентрикулография, ангиопластика и т.п.).

Установлено, что профилактическое назначение нефропротекторов перед введением рентгеноконтрастных агентов показано даже лицам с исходно нормальной функцией почек, поскольку указанные препараты, независимо от их осмолярности и вязкости, могут индуцировать развитие ренальной дисфункции.

В работе убедительно показана целесообразность использования гипоксического прекондиционирования во время операции на открытом сердце с использованием искусственного кровообращения, что позволяет повысить гемодинамическую эффективность реваскуляризации миокарда.

Материалы диссертации свидетельствуют о кардио- и нефропротективной эффективности гипоксического прекондиционирования или использования стабилизатора миокарда при выполнении коронарного шунтирования.

Полученные данные свидетельствуют о том, что радионуклидные методы можно широко использовать в мониторинге больных ИБС, осложненной ХСН, с целью своевременного выявления и оценки результатов коррекции кардиоренального синдрома.

Настоящая работа является фрагментом научной темы основного плана НИР ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Сцинтиграфическое исследование функции, перфузии, метаболизма и иннервации сердца» (№ гос. регистрации – 0120.0801493).

Проведенные исследования поддержаны грантами федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России»

(соглашение № 8155 от 24 августа 2012 г.) и Российского научного фонда (соглашение № 14-15-00178 от 19 июня 2014 г.).

Основные положения, выносимые на защиту

1. Методы радионуклидной индикации позволяют всесторонне оценить выраженность, а также взаимозависимость нарушений легочно-сердечной гемодинамики и функциональной активности почек на любой стадии формирования кардиоренального синдрома у больных ИБС, осложненной ХСН.

2. Важными патогенетическими звеньями кардио-ренального континуума являются застойные явления в системе МКК и перегрузка правого желудочка с последующим уменьшением интраренального перфузионного градиента за счет повышения центрального венозного давления и развития сократительной дисфункции левого желудочка.

3. Применение экстракорпорального кровообращения в процессе коронарного шунтирования или использование рентгеноконтрастных средств, независимо от их осмолярности и вязкости, являются факторами риска развития почечной дисфункции, на что указывает отрицательная динамика основных параметров реносцинтиграмм.

4. Методы радионуклидной индикации позволяют объективно оценить эффективность кардио- и нефропротекции при проведении диагностических и лечебных процедур пациентам кардиологического профиля.

Внедрение в практику Оригинальные методики и разработки, сделанные в ходе выполнения диссертации, успешно используются в клинико-диагностическом процессе клиник НИИ кардиологии, в учебном процессе на кафедре лучевой диагностики и лучевой терапии ГБОУ ВПО СибГМУ Министерства здравоохранения РФ (г. Томск).

Полученные результаты включены в отчет о научно-исследовательской работе по теме «Сцинтиграфическое исследование функции, перфузии, метаболизма и иннервации сердца» (номер гос. регистрации 0120.0801493).

По результатам исследования зарегистрирован патент Российской Федерации на изобретения: «Способ оценки нефротоксического действия рентгеноконтрастных препа-ратов» (№ 2354404 от 10 мая 2009 г.).

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на ежегодных конгрессах Европейского общества ядерной медицины (EANM) (Стамбул, Турция, 2005;

Копенгаген, Дания, 2007; Мюнхен, Германия, 2008; Барселона, Испания, 2009;

Вена, Австрия, 2010; Лион, Франция, 2013; Гётеборг, Швеция, 2014);

одиннадцатом международном конгрессе ядерной кардиологии (ICNC) (Берлин, Германия, 2013); четвертой, пятой и шестой международных научно-практических конференциях «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения (MEEIR) (Северск-Томск, Россия, 2007, 2010, 2013); научно-практической конференции «Новые технологии в ядерной медицине» (Санкт-Петербург 2006);

Всероссийском конгрессе лучевых диагностов «Радиология-2007» (Москва, 2007);

втором Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Томск, 2007);

Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008); пятой регионарной конференции «Достижения современной лучевой диагностики в клинической практике» (Томск, 2008);

четырнадцатом 14 Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2008); Невском радиологическом форуме (Санкт-Петербург, 2011); научнопрактической конференции «Актуальные проблемы ядерной медицины» (СанктПетербург, 2011); пятнадцатой межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы медицины»

(Абакан, 2012) Публикации По материалам диссертации опубликовано 41 работа, из них: 1 патент Российской Федерации, 17 статей в центральных отечественных журналах, глава в книге «Национальное руководство по радионуклидной диагностике», 23 – тезисы в материалах международных (10) и всероссийских (13) конференций.

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 212 страницах машинописного текста; состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, 3 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы.

Работа иллюстрирована 31 таблицей и 23 рисунками. Библиографический указатель включает 293 источника, из них 52 отечественных и 241 зарубежный.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Кардиоренальный синдром: современные взгляды на проблему взаимосвязи заболеваний почек и сердечно-сосудистой системы Рост распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) вызывает необходимость дальнейшего углубленного исследования патофизиологических и клинических особенностей возникновения и развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с точки зрения факторов риска, профилактических мер, терапевтических подходов, раннего вмешательства и т.д. [247].

Тесные взаимосвязи между изменениями почек и сердечно-сосудистой системы привели ученых к выводу о существовании своеобразной клиникопатогенетической общности – «кардиоренального континуума», который в последнее время привлекает все большее внимание со стороны исследователей и практических врачей [41].

В 2010 году был опубликован согласительный документ «Cardiorenal syndromes: Report from the consensus conference of the acute dialysis quality initiative», явившийся результатом работы исследователей в рамках Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) consensus group [61]. Отличительная особенность этого консенсуального соглашения — декларация о принципиальной неоднородности кардиоренального синдрома как понятия и выделение основных пяти типов последнего в зависимости от наличия острой/хронической сердечной недостаточности (СН), а также первичности/вторичности возникновения поражения сердца или почек по отношению друг к другу.

Согласно данному документу, в настоящее время следует различать 5 типов кардиоренального синдрома (КРС):

1. Острый КРС (I тип): острая СН, приводящая к формированию острой почечной недостаточности (ОПН);

2. Хронический КРС (II тип): хроническая СН, приводящая к формированию хронической болезни почек (ХБП);

3. Острый ренокардиальный синдром (III тип): ОПН, приводящая к развитию острой СН;

4. Хронический ренокардиальный синдром (IV тип): хроническая почечная недостаточность (ХПН), приводящая к формированию ХСН;

5. Вторичный КРС (V тип): иные коморбидные состояния, приводящие к формированию хронической СН/почечной дисфункции.

В настоящее время концепция кардиоренального синдрома основана на существовании взаимно влияющих патогенетических факторов, оказывающих неблагоприятное влияние как в отношении контрактильной способности миокарда, так и определяющих прогредиентное снижение функциональной способности почек [61]. Причем доказана именно синергичность указанных взаимоотношений, опосредованная вовлечением в патологический процесс разнообразных генетических, гемодинамических, метаболических, структурно-функциональных факторов, нейрогуморальной и провоспалительной активацией, нарушениями липидного и минерального обмена (рис. 1) [87, 269].

Рис. 1. Патофизиология кардио-ренального континуума (схема) [269]: АВП – аргинин-вазопрессин.

Артериальная недостаточность – главный фактор в комплексе механизмов, которые приводят к задержке натрия и воды при сердечной недостаточности [269].

Cнижение «наполненности артериальной циркуляции» ощущается почками и ошибочно интерпретируется как следствие снижения объема циркулирующей крови. Почки парадоксально начинают задерживать натрий, несмотря на повышение объема жидкости в межклеточном пространстве, в попытке восстановить артериальное кровенаполнение. Задержка натрия и воды является компенсаторным механизмом, направленным на поддержание нормального уровня кровотока [163].

Параллельно активируются нейрогормональные системы (ренинангиотензин-альдостероновая (РААС) и симпатическая), высвобождается вазопрессин, повышается продукция эндотелина [269]. Активация РААС также вызывает повышение концентрации натрий-уретических пептидов (предсердного и мозгового), а также многофункционального провоспалительного цитокина ФНОальфа [288].

С другой стороны, разгрузка барорецепторов в левом желудочке, каротидном синусе и в дуге аорты генерирует афферентные сигналы, которые стимулируют кардиорегуляторные центры головного мозга, приводя к активации эфферентных путей симпатической нервной системы. Активация симпатической иннервации почек стимулирует высвобождение ренина и ангиотензина II (АII) и одновременно приводит к неосмотическому высвобождению аргинина вазопрессина (АВП). Ангиотензин II вызывает вазоконстрикцию, стимулирует высвобождение альдостерона из надпочечников, а также повышает канальцевую реабсорбцию натрия и вызывает ремоделирование кардиомиоцитов. Помимо повышения реабсорбции натрия и секреции калия и ионов водорода в собирательных протоках, альдостерон может также обладать прямым воздействием на сердце. Существует точка зрения, согласно которой, Ангиотензин II, центральный продукт РААС, может играть ключевую роль в патофизиологии и прогрессировании сердечно-сосудистых и почечных заболеваний [247].

1.1.1. Хроническая сердечная недостаточность как патогенетическое звено почечной дисфункции Рядом исследователей отмечено, что развитие прогрессирующей почечной дисфункции является частым осложнением ХСН [13, 28, 180, 240, 255]. По данным McAlister F.A. с соавт. [255], более чем в 50% случаев у пациентов с сердечной недостаточностью имеется нарушение функции почек. Интересным является тот факт, что даже у пациентов с умеренной дисфункцией ЛЖ, у которых сердечный выброс снижен не более, чем на 20% от исходного уровня, перфузия почек бывает заметно нарушенной (т.е. на 50% и более) [180]. Также было отмечено снижение почечного функционального резерва при сохраненной фракции выброса (ФВ) ЛЖ [163]. Эти данные отражают наличие значительной почечной вазоконстрикции даже на начальных стадиях ХСН, которая в дальнейшем способствует компенсаторной задержке натрия и воды для восстановления артериального кровенаполнения (запуску механизма, описанному выше) и сохранения кровяного давления на уровне нормы [288].

Ljungman S. с соавт. [180] показали, что почечная фракция сердечного выброса и почечный кровоток прямо зависят от величины сердечного индекса (СИ); при этом в группе пациентов с СИ 1,5 СКФ была наименьшей. Результаты, полученные Kos Т. с соавт. [240] позволяют говорить о том, что детерминирующее влияние на развитие почечной дисфункции у пациентов с недостаточностью кровообращения оказывают изменения сердечно-легочной гемодинамики.

Указанными авторами была изучена взаимосвязь параметров легочной циркуляции (давление заклинивания в капиллярах легких, среднее давление в a.pulmonalis, индекс резистентности легочных сосудов, давление в правом предсердии и ФВ правого желудочка) c уровнем эндотелина в плазме крови и показателями почечных функций у пациентов с III–IV функциональным классом ХСН по NYHA.

В итоге они установили, что СКФ и почечный плазмоток (ППТ) у больных с СН значительно снижены по сравнению с нормой, а их величина имеет тенденцию к обратной корреляционной зависимости от уровня эндотелина. При этом не было выявлено корреляции ППТ с СИ, индексом резистентности сосудов большого круга и артериальным давлением, но обнаруживалась обратная связь ППТ с давлением заклинивания в капиллярах легких, средним артериальным легочным давлением, давлением в правом предсердии и ФВ правого желудочка. Авторы приведенной статьи приходят к выводу о важной роли эндотелина в патогенезе почечной вазоконстрикции.

Резник Е.В. с соавт. [13] оценивали состояние почек у больных ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ и изучили взаимосвязь расстройства отдельных почечных функций у этих больных с тяжестью клинической симптоматики. Было обнаружено, что дисфункция почек у больных с ХСН проявлялась снижением СКФ, повышением экскреции альбумина с мочой, а также нарушением функции канальцевого аппарата, о чем свидетельствовали глюкозурия, гиперфосфатурия, изменения показателей осморегулирующей функции почек. При этом степень корреляции тяжести клинического состояния обследованных пациентов с параметрами функциональной активности почек была такой же, как с параметрами, отражающими функциональное состояние сердца.

Помимо нарушений сердечно-легочной гемодинамики свой вклад в нарушение функции почек у пациентов с ССЗ вносят и такие факторы риска развития атеросклероза как гипертензия и нарушения липидного обмена [123].

Было показано, что подъем сывороточного креатинина прямо коррелирует с соотношением уровней липопротеидов низкой и высокой плотности (ЛПНП/ЛПВП). У пациентов, имеющих коэффициент атерогенности 4.4, нарушения функции почек наблюдались на 20% чаще, чем у больных с коэффициентом менее 3.2.

Полагают, что хроническая недостаточность кровообращения (ХНК) является причиной развития почечной дисфункции за счет уменьшения ренальной перфузии и повышения почечного сосудистого сопротивления [24]. Последнее является следствием повышения давления в системе нижней полой вены [144].

Бытует мнение, что на ранних стадиях СН снижение почечного кровотока не влияет на скорость клубочковой фильтрации или затрагивает ее в незначительной степени [24], поскольку при этом происходит компенсаторное повышение фракции фильтрации [180]. Маловероятно, что бессимптомное (субклиническое) снижение почечной функции имеет прямую причину. Известно, что ренальная функция коррелирует с рядом кардиоваскулярных факторов риска, которые могут вносить свой вклад в патогенез внутрипочечных патологических процессов [247].

У пациентов с более тяжелой степенью СН СКФ становится более зависимой от афферентного артериолярного кровотока вследствие нейрогормональной активации и гемодинамических сдвигов [180, 239, 250, 281], поэтому на более тяжелых стадиях СН и почечный плазмоток и СКФ, как правило, снижены [118].

Это негативный результат прогрессирующего снижения сердечного выброса и перфузионного почечного давления (Рис. 2).

В то же время было показано, что функциональный почечный резерв (ФПР) может снижаться даже в случаях клинически бессимптомной дисфункции ЛЖ [118]. Так, у пациентов с ФК I недостаточности кровообращения (НК) (по NYHA) отсутствовала вазодилатация сосудов почек в ответ на инфузию стандартной смеси аминокислот, что свидетельствовало о снижении ФПР [214]. Ключевым фактором развития данного патологического состояния является нарушение баланса между уровнями АII и оксида азота (NO) в клубочках и проксимальных канальцах почек [214]. На экспериментальных моделях доказано, что при повреждении почек вследствие реноваскулярной гипертензии [69], диабете [215] и гломерулонефрите [252] уровень NO в почках снижается, а секреция Ангиотензина II, который, как известно, участвует в процессе регуляции клубочковой гемодинамики и реабсорбции в проксимальных канальцах [214], наоборот, повышается. Негативное изменение соотношения АII/NO приводит к нарушению внутрипочечного обмена натрия (водно-солевого баланса), гемодинамики и, в конечном счете, к снижению или даже отсутствию ФПР [214].

Рис. 2. Механизм снижения поступления натрия и воды в дистальные канальцы почек и нарушения резистентности к альдостерону и натрийуретическому пептиду [269].

1.1.2. Морфофункциональное поражение почек как фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний В свою очередь, большое число метаболических нарушений, связанное с дисфункцией почек, индуцирует поражение миокарда и его дисфункцию.

Многочисленные исследования показали, что даже умеренное нарушение функции почек приводит к достоверному увеличению частоты развития ишемической болезни сердца (ИБС) [96, 104, 268], артериальной гипертонии [177, 268], сердечной недостаточности [247, 268]. Более того, почечная дисфункция является сильным независимым фактором риска неблагоприятного течения ИБС и смертности пациентов с прогрессирующей СН [28, 29, 247, 251, 255], а также больных, перенесших острый инфаркт миокарда (ОИМ) [104, 251]. Отечественные авторы, в частности, Мухин Н.А. с соавт. [27] считают, что объединяющим для кардиоренального синдрома является общность факторов риска и патогенеза процессов дезадаптивного ремоделирования почечной ткани, сосудистой стенки и миокарда.

Sarnak M.J. с соавт. [268] различают три патологические формы ССЗ у пациентов с хроническими заболеваниями почек: 1) нарушение геометрии сердца, включая гипертрофию левого желудочка и кардиомиопатию; 2) атеросклероз и 3) ремоделирование крупных сосудов – артериосклероз. У пациентов с ХЗП было обнаружено значительное преобладание атеросклероза по сравнению с с остальной популяцией. При этом атеросклеротические изменения чаще обусловлены кальцинозом, чем фиброатероматозом, и сопровождаются утолщением интимы [268]. Cреди пациентов с ХЗП значительно чаще развивается и кардиомиопатия.

Большинство «традиционных» факторов риска развития ССЗ, такие как возраст, диабет, систолическая гипертензия, гипертрофия ЛЖ, повышение уровня липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, также значительно преобладали у пациентов с ХЗП. Среди «нетрадиционных» факторов риска авторы уделили внимание протеинурии (микроальбуминурии) и снижению скорости клубочковой фильтрации как наиболее важным проявлениям дисфункции почек [268].

Согласно мнению отечественных авторов, снижение СКФ можно рассматривать в качестве маркера неблагоприятного прогноза распространенных в популяции заболеваний, прежде всего ССЗ, что вполне соответствует утвердившейся концепции кардиоренальных взаимоотношений [25; 29; 104].

Показано, что снижение СКФ также взаимосвязано с факторами риска и высоким преобладанием клинических и морфофункциональных признаков ССЗ. Так, в ряде многоцентровых исследований (HOPE, CHS, HOT, Framingham и ARIC) было установлено, что уровни систолического АД, общего холестерина и процент пациентов с низким уровнем ЛПВП были более высокими у пациентов со сниженной СКФ.

Кроме того, снижение СКФ сочеталось с наличием диабета, гипертрофии ЛЖ, ИБС и СН. Сходные данные были получены в исследовании Hillege H.L. с соавт. [250], которые показали, что нарушение функции почек (снижение СКФ) является более мощным прогностическим критерием смертности от ХСН, чем степень нарушения сердечной функции (ФВ ЛЖ и функциональный класс (ФК) по NYHA), и этот предиктор связан с повышением уровня N-конечного предсердного натрийуретического пептида.

Хотя пациенты с ХЗП испытывают действие тех же традиционных факторов риска, что и остальная популяция, ряд уремия-связанных факторов риска, таких как анемия [68, 254], нарушение кальций-фосфорного баланса (метаболизма) [98, 186] и хроническое воспаление [186, 277] могут играть свою негативную роль в развитии ССЗ у данной категории пациентов.

Наличие почечной дисфункции ассоциировано с более высоким уровнем неблагоприятного течения и смертности не только при прогрессирующей сердечной недостаточности, но и при эссенциальной гипертензии или инфаркте миокарда. Симптомы нарушения ренальной функции – микроальбуминурия, повышение уровня сывороточного креатинина, снижение расчетного уровня клиренса креатинина или явная протеинурия – являются независимыми неблагоприятными прогностическими предикторами во всех трех вышеперечисленных нозологиях [251].

Таким образом, нарушение почечных функций играет ключевую роль в патофизиологии СН. Адекватность ренальной функции может быть первичной детерминантой степени компенсированности у пациентов с СН, и терапия, способствующая улучшению ренальной функции, может отсрочить прогрессирование СН [282]. Следовательно, для профилактики сердечнососудистой заболеваемости и смертности должны быть разработаны и применяться на практике новые диагностические и терапевтические стратегии, которые будут основаны на расширении знаний относительно адаптивных и неадаптивных механизмов вовлечения почек в развитие ХСН [247].

1.1.2.1. Контраст-индуцированная дисфункция почек Важным способом диагностики и лечения сердечно-сосудистых и других заболеваний остается рентгенологическая визуализация с контрастным усилением [88]. Наряду с расширением использования рентгеноконтрастных средств (РКС), все больше внимания уделяется вопросам их безопасности, что является одним из основных требований при их клиническом использовании [16; 23].

Одним из побочных эффектов РКС является развитие контрастиндуцированной дисфункции почек (КИДП), которая по частоте встречаемости занимает третье место после сердечно-сосудистых и аллергических осложнений [88]. При этом, даже незначительное снижение почечной функции под влиянием РКС может заметно осложнить течение основного заболевания. В связи с этим, исследователи и клиницисты всегда уделяли большое внимание изучению функции почек при выполнении рентгеноконтрастных исследований.

Наиболее часто используемое определение КИДП (или контрастиндуцированной нефропатии (КИН)) – это «острое снижение почечной функции, возникающее в результате внутрисосудистого введения РКС, при отсутствии альтернативных этиологических факторов» [196]. В исследовательских целях КИН наиболее часто определяют как повышение концентрации креатинина в сыворотке крови более чем на 25% от исходного уровня или более чем на 0.5 мг/дл (44.2 мкмоль/л) в течение 48-72 часов от момента введения контраста [193]. Как правило, подъем концентрации креатинина достигает пика на 3-5 сутки и возвращается к исходному уровню на 7-10 день [74, 179, 205].

Умеренное транзиторное снижение СКФ возникает после введения контрастных средств (КС) почти у всех пациентов [203]. Контраст-индуцированная нефропатия является третьей по частоте встречаемости среди всех случаев внутрибольничного острого повреждения почек (ОПП). Возникнет ли у пациента клинически значимое ОПП, в значительной степени зависит от наличия или отсутствия определенных факторов риска.

Мультивариантный анализ проспективных исследований показал, что при исходно сниженной функции почек риск развития КИН возрастает практически экспоненциально в зависимости от степени выраженности почечной дисфункции [74, 188, 208]. Большие дозы КС и неоднократные инъекции в течение 72 ч повышают вероятность развития КИН [205]. Также важен способ введения – РКС менее нефротоксичны при внутривенном введении, чем при внутриартериальном [153, 208]. Пожилой возраст (старше 60 лет), применение потенциально нефротоксичных лекарственных средств, снижение объема циркулирующей крови и ХСН также являются факторами риска КИН [74, 84, 153, 196].

Частота развития КИН, по данным нескольких проспективных исследований, варьирует от 12 до 27% [94, 205]. В эпидемиологическом исследовании 1800 пациентов, подвергнутых инвазивным сердечно-сосудистым процедурам, частота развития КИН составила 14.5% [94]. У пациентов без каких-либо значительных факторов риска в проспективном исследовании частота развития КИН в среднем составила около 3% [95]. С другой стороны, частота развития дисфункции почек под действием контрастов увеличивается при наличии факторов риска и может проявиться в 10-30% случаев [74, 78, 145, 171]. Так, развитие КИН после коронарной ангиографии было отмечено у 50% пациентов с диабетической нефропатией, несмотря на использование низкоосмолярных контрастных средств (НОКС) и адекватную гидратацию. В другом исследовании у пациентов с сахарным диабетом частота развития КИН составила 9-40% при исходно умеренном снижении почечной функции, и достигла 50-90% у больных со значительно выраженной почечной дисфункцией [188]. Указанные различия могут быть обусловлены использованием различных подходов к диагностике поражения почек, определению дисфункции почек, различиями в выборках пациентов, видах радиологических процедур и наличием других возможных причин ОПП [110, 202].

Патогенез КИН еще до конца не выяснен. Базируясь на результатах экспериментальных и клинических исследований, можно предположить несколько механизмов развития этого феномена.

Это, во-первых, гемодинамические эффекты, связанные с активацией тубуло-гломерулярного механизма обратной связи, который является ключевым регулятором почечной гемодинамики [285]. Тубуло-гломерулярный механизм запускает освобождение таких медиаторов как ангиотензин II и аденозин, что приводит к вазоконстрикции клубочковых афферентных артериол, и в дальнейшем

– к снижению СКФ и повышению резистентности почечных сосудов [223, 285].

Другими факторами патогенеза КИН, связанными с канальцами почек, являются:

повышение внутриканальцевого давления, тубулярная обструкция протеином Tamm-Horsfall и патологическими белками, а также структурные изменения канальцев, включающие в себя вакуолизацию эпителиальных клеток проксимальных канальцев, фрагментацию ДНК (патологическая активация апоптоза) и некроз клеток мозгового слоя почек [285]. Подтверждено прямое токсическое действие КС на эпителиальные клетки почечных канальцев [96].

Еще один из предполагаемых механизмов развития КИН заключается в повышении уровня свободных радикалов кислорода и/или снижении активности антиоксидантных ферментов в результате введения РКС [171, 203, 236]. В высоких концентрациях свободные радикалы обладают сильным разрушительным воздействием на все клеточные органеллы, вызывая оксидативный стресс и повреждение белков. Кроме того, все вышеуказанные факторы могут взаимно потенцировать повреждающие эффекты друг друга [74, 171, 286].

1.1.2.2. Сравнительная нефротоксичность рентгеноконтрастных средств Областью повышенного интереса врачей и ученых остаются исследования, направленные на сравнение различных РКС в отношении их способности вызывать нефропатию.

Неионные и низкоосмолярные РКС были синтезированы в попытке снизить развитие осложнений, связанных с их введением. Большинство авторов едины во мнении, что развитие КИН вызывают, в основном, высокоосмолярные КС (ВОКС) [75, 204, 205, 207]. К сожалению, оказалось, что низкоосмолярные КС (НОКС) также способны вызывать развитие КИН, хотя, возможно, и в меньшей степени по сравнению с ВОКС [195].

Barrett и Carlisle [75] провели мета-анализ всех рандомизированных исследований, проведенных до конца 1991 года, посвященных сравнению нефротоксичности высоко- и низкоосмолярных контрастов путем последовательного измерения у пациентов уровня СКФ или сывороточного креатинина (СКр). При анализе внутри подгрупп низкоосмолярные РКС оказались достоверно менее нефротоксичными только у пациентов с нарушением функции почек [75]. Вероятность развития КИН у пациентов с исходной почечной недостаточностью при использовании низкоосмолярных контрастов оказалась примерно на 50% более низкой, по сравнению с ВОКС [75]. Однако в исследовании Katholi R.E. c соавт. [207] было показано, что использование НОКС минимизирует развитие КИН только у пациентов с нормальной или умеренно нарушенной функцией почек.

В то же время, внутри группы неионных мономеров также имеются различия в отношении их действия на почки. В частности, йогексол вдвое выраженнее вызывает вакуолизацию цитоплазмы клеток проксимальных канальцев почек [91, 277], альбуминурию [275] и снижение почечного кровотока [140], чем другой мономерный препарат йопромид.

Исходя из положения о том, что осмолярность РКС напрямую связана с частотой вызываемой ими КИН, можно предположить, что изоосмолярные КС должны обладать меньшей нефротоксичностью по отношению к НОКС. Так, было установлено, что введение йодиксанола (изоосмолярный неионный димер) вызывало значительно менее выраженное повышение креатинина в сыворотке крови [88, 200], а также уровня канальцевого липосомального фермента N-ацетилглюкозаминидазы в моче [165], по сравнению с йогексолом. С другой стороны, при проведении опытов на животных с применением йодиксанола и неионных мономеров отмечалось, что вследствие более высокой вязкости неионные димеры ухудшают микроциркуляцию и могут приводить к длительной ишемизации тканей почек с развитием острой нефропатии [38]. Показано также, что димерные КС превосходят мономерные по способности вызывать вакуолизацию в клетках проксимальных канальцев почек [277].

И, наконец, в целом ряде исследований различий между димерами и мономерами в отношении их влияния на почки выявлено не было [77, 206, 274].

Таким образом, приведенные результаты не позволяют сделать однозначное заключение о преимуществах неионных димеров по отношению к НОКС.

В целом, анализируя результаты сравнительных исследований, можно отметить разницу в частоте развития КИН, которые приводят разные авторы. Так, КИН отмечена в 27-40% случаев при использовании ионных мономеров (ВОКС); 6неионных мономеров и ионных димеров (НОКС) и в 3-33% - под действием неионных димеров (изоосмолярные КС) [74, 94, 186, 202].

1.1.2.3. Способы профилактики контраст-индуцированной дисфункции почек Частота развития КИН остается высокой, несмотря на использование новейших, менее нефротоксичных контрастных агентов. Как следствие, не прекращается поиск оптимальных терапевтических подходов и фармакологических средств, обладающих высокой нефропротективной эффективностью при проведении рентгеноконтрастных процедур [93]. Было предложено несколько способов и фармакологических средств для снижения риска развития КИН, а также изучена их эффективность. Наиболее часто применяемые методы – это:

- гидратация – нагрузка объемом (введение большого количества жидкости);

- инфузия маннитола;

- введение предсердного натрийуретического пептида;

использование следующих препаратов: а) диуретиков, например, фуросемида, действие которых основано на ингибировании ресорбции солей из петли Генле в почечных канальцах; б) антагонистов кальция; в) простагландинов;

г) теофиллина; д) допамина и агониста рецепоров DA1 (фенолдопам); е) антиоксидантов (аскорбиновая кислота и ацетилцистеин).

Из всех вышеперечисленных методов расширение внеклеточного объема жидкости (гидратация) считается наиболее эффективным и клинически доказанным способом нефропротекции при проведении рентгеноконтрастных процедур [193, 205]. Полагают, что благоприятное нефропротективное действие гидратации связано не с повышением почечного кровотока или СКФ, а с улучшением перфузии именно мозгового слоя почек, поскольку менее 10% общего почечного кровотока циркулирует в медуллярном слое [135]. Все остальные указанные выше фармакологические средства относят к способам профилактики КИН с недоказанной клинической эффективностью [4].

N-ацетилцистеин – фармакологическое средство для нефропротекции (НАЦ) является муколитическим средством и N-ацетилцистеин антиоксидантом, находя применение при различных клинических состояниях.

После гидратационной терапии применение НАЦ является на данный момент вторым по популярности подходом к снижению риска КИН [16]. Однако, несмотря на значительно число публикаций, посвященных оценке эффективности НАЦ в качестве нефропротектора, по-прежнему нет единого мнения о целесообразности его использования для профилактики КИН [199, 261].

В небольшом рандомизированном исследовании с участием 83 пациентов с ХПН (средний клиренс креатинина – 2.4 ± 1.3 мг/дл) Tepel M. c cоавт. [231] впервые продемонстрировали, что пероральный прием НАЦ (дважды по 600 мг за сутки и в день рентгеноконтрастной процедуры) позволил достоверно снизить частоту развития КИН по сравнению с группой плацебо (2% и 21%, соответственно). Baker C. S. с соавт. [55], впервые применившие внутривенное введение НАЦ в сочетании с укороченным режимом гидратации, получили статистически достоверное снижение частоты развития КИН в группе НАЦ (5%), по сравнению с группой гидратации (21%; р = 0.045). В другом рандомизированном исследовании [199] было проведено сравнение стандартной дозы НАЦ (дважды в день по 600 мг) с его удвоенной дозировкой в качестве дополнения к внутривенной гидратации 0.45% физ. раствором (1 мл/кг/ч) в течение 12 ч до и после ангиографии у пациентов с ХПН (клиренс креатинина 60 мл/мин).

Контраст-индуцированная нефропатия развилась у 11% пациентов из группы больных, леченных стандартной дозой и у 3.5% пациентов, получавших двойную дозу НАЦ (р = 0.038) [199]. В исследовании Rezkalla S.H. и Benz M. [261] у пациентов, которые перед коронарографической процедурой получали НАЦ, наблюдалось снижение уровня креатинина крови в среднем на 0.1 ± 0.3 мг/дл по сравнению с его подъемом на 0.2 ± 0.6 мг/дл в группе контроля (р 0.001).

Вышеперечисленные данные и результаты других, не приведенных здесь исследований, позволяют прийти к заключению, что применение НАЦ снижает риск развития контраст-индуцированной почечной дисфункции у пациентов с ХПН. Мета-анализ этих данных показал, что НАЦ в сочетании с гидратацией снижает относительный риск КИН у пациентов с ХПН на 56% [59]. Следует отметить также данные Marenzi G c соавт. [198], получивших доза-зависимый положительный эффект НАЦ у больных с исходно (до коронарной ангиопластики) нормальной функцией почек.

В то же время, ряд исследователей подвергают сомнению эффективность использования НАЦ в качестве нефропротектора при проведении рентгеноконтрастных процедур. Так, в исследовании Fung J.W. с соавт. [119] не удалось показать нефропротективный эффект НАЦ у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, то есть не было найдено достоверной разницы в частоте и повышении уровня сывороточного креатинина после коронарографической процедуры между «группой НАЦ» и контролем. Более того, в контрольной группе КИН развилась у 17.4% пациентов, а в «группе НАЦ» – в 13.3% случаев [119]. В другом исследовании авторы также не обнаружили достоверной разницы в частоте развития КИН между «группой НАЦ» и плацебогруппой (2 из 53 и 3 из 51 пациента, соответственно). Аналогичные результаты получены в исследованиях Durham J.D. с соавт. [54], Kefer J.M. с соавт [60] и Goldenberg I. с соавт. [136], отметивших неэффективность НАЦ для профилактики развития КИН после коронароангиографии.

Можно предположить несколько причин противоречивости полученных результатов. Полагают, что эффект нефропротекции может зависеть как от режима назначения препарата (общая доза НАЦ, способ введения и длительность назначения), так и от исходной функции почек [16, 55, 60, 92, 199]. Могут играть свою роль тип и количество введенного контрастного агента, а также метод диагностики КИН в каждом конкретном исследовании.

Резюмируя изложенные данные литературы, можно сделать вывод о том, что оптимально возможный алгоритм профилактики контраст-индуцированной нефропатии еще до конца не разработан. Предложенные рядом авторов схемы ожидают своей ратификации в дальнейших клинических исследованиях [93].

Эффективность триметазидина в качестве кардио- и нефропротектора Известно, что триметазидин (ТМЗ) обладает высокой антиангинальной, антигипоксической, цитопротективной и метаболической активностью [31].

Триметазидин ингибирует чрезмерное образование свободных радикалов кислорода, ускоряет метаболизм глюкозы, уменьшает внутриклеточный ацидоз и перекисное окисление липидов мембран. Было показано, что ТМЗ предотвращает негативные эффекты ишемии-реперфузии как на клеточном, так и на митохондриальном уровнях, ингибируя активацию нейтрофилов в зоне ишемии, увеличивая продолжительность электрического потенциала клеток и уменьшая выход креатинфосфокиназы [278]. Однако данные об эффективности ТМЗ получены, главным образом, в исследованиях, посвящённых лечению ИБС [31, 138, 186]. Сведения о нефротропных эффектах триметазидина единичны и включают в себя, в основном, экспериментальные данные [121, 127, 290, 291]. В частности, имеются сведения о том, что ТМЗ предотвращает повреждение мозгового слоя почек в условиях оксидативного стресса, обусловленного смоделированной ишемией/реперфузией почек экспериментальных животных [127, 290, 291]. В клиническом исследовании Onbasili A.O. с соавт. [289] было показано, что пероральный прием триметазидина в дозе 20 мг трижды в день с началом приема за 48 час до рентгеноконтрастной процедуры способен предотвращать развитие КИДП у пациентов, которым проводили ангиографию или ангиопластику коронарных сосудов. В группе пациентов, принимавших триметазидин, развитие КИН было отмечено в 2,5% случаев, в то время как в контрольной группе – в 16,6%, и это различие было статистически значимым.

В более ранних экспериментальных исследованиях было показано, что ТМЗ способен ингибировать острый нефротоксический эффект циклоспорина А [228], полностью нивелировать негативное влияние индометацина и диклофенака натрия на клубочковую фильтрацию и предупреждать развитие энзимурии [34].

Установлено, что антиоксидантное действие триметазидина – непрямое. Оно является результатом снижения активации тех клеток, которые участвуют в образовании свободных радикалов: чаще всего это макрофаги, нейтрофильные гранулоциты, а также эндотелиоциты и клетки, повергшиеся ишемии и реперфузии [31]. Возможный механизм нефропротективной эффективности ТМЗ заключается в том, что он подавляет экспрессию оксидоредуктазы в процессе окисления гипоксантина в ксантин и мочевую кислоту, предотвращая, таким образом, деградацию пуриновых нуклеотидов и образование при этом свободных радикалов [121].

1.1.3. Ренальная дисфункция при экстракорпоральном кровообращении Одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца, позволяющих увеличить продолжительность и улучшить качество жизни пациентов является операция коронарного шунтирования (КШ). Ежегодно в мире проводят более 600 тысяч операций КШ с применением искусственного кровообращения (ИК). К сожалению, в ряде случаев, ИК само по себе становится причиной неблагоприятных физиологических расстройств, приводящих к ишемии или инфаркту внутренних органов [99, 184]. При этом на фоне достаточного количества работ, посвященных изучению кардиальных и неврологических осложнений ИК, влияние последнего на почечную функцию исследовано явно недостаточно [242]. Вместе с тем, транзиторные нарушения функции почек и/или острая почечная недостаточность после операции на открытом сердце могут наблюдаться у 3-29% пациентов [156, 224], (по другим данным – до 40% [65]), независимо от возраста и состояния сердечно-сосудистой системы [86, 126, 242].

Доказана независимая связь развития ОПН с послеоперационной летальностью Справедливости ради следует отметить, что острая почечная [161].

недостаточность с необходимостью диализа развивается в указанной ситуации относительно редко (3-5% случаев), но является одним из наиболее тяжелых осложнений хирургических вмешательств на сердце [242]. Кроме того, развитие даже транзиторной ренальной дисфункции может серьезно повлиять на продолжительность госпитального лечения и прогноз основного заболевания [242;

265]. Auer J. с соавт. [249] обнаружили прямую зависимость между нарушением функции почек (снижение СКФ) и развитием фибрилляции предсердий после операции на открытом сердце (КШ и вальвулопластика).

К факторам риска развития послеоперационной ренальной дисфункции относят женский пол, пожилой возраст пациентов, наличие диабета I типа (уровень глюкозы выше 16,6 ммоль/л), снижение насосной функции сердца или наличие хронической сердечной недостаточности (III и IV ФК по NYHA) [56; 86; 242; 263], исходно высокий уровень сывороточного креатинина (124-177 мкмоль/л), гемолиз и кровопотерю, использование интрааортального баллонного контрпульсатора, введение некоторых инотропных препаратов, хроническая обструктивная болезнь легких, болезнь периферических сосудов [86, 242]. В качестве фактора риска ряд авторов рассматривают длительность операции, однако, мнения исследователей расходятся. Так, Boldt J. с соавт. [166] с помощью измерения уровня энзимов в моче в качестве маркеров повреждения почечных канальцев установили, что у пациентов с продолжительностью КШ более 90 мин повреждение почек было более значимым, по сравнению с больными, у которых операция продолжалась менее 70 мин. По мнению других авторов, патогенетически значимой в развитии ренальной дисфункции может быть длительность КШ, превышающая два часа [242], или, по другим данным, 140 минут [263]. Кроме того, важную патогенетическую роль в формировании ренальной дисфункции при использовании ИК ряд авторов отводят развитию инфаркта миокарда, гипотензии и синдрому низкого сердечного выброса как в интра-, так и постоперационном периоде [86, 157, 161, 242, 248, 262, 263].

Патофизиология почечной дисфункции, связанной с сердечно-сосудистой хирургией, многофакторна и полиэтиологична по происхождению. Полагают, что одной из причин, приводящей к ренальной дисфункции во время и после кардиохирургического вмешательства, является его неадекватное перфузиологическое обеспечение [86, 157]. Непульсирующий кровоток в условиях экстракорпорального кровообращения часто является причиной повышения активности циркулирующих катехоламинов и медиаторов воспаления, макро- и микроэмболизации почек, приводящих к ренальной вазоконстрикции и ишемическому повреждению почечной паренхимы [56, 242].

Рядом исследователей показано, что у пациентов, подвергшихся операции на сердце, развивается диспропорция периферического кровообращения, приводящая к повышению резистентности почечных сосудов и соответствующему снижению (на 25-75%) почечного кровотока и СКФ [194, 248]. К множеству патофизиологических реакций со стороны почек приводит также высвобождение свободного гемоглобина из поврежденных эритроцитов [242]. Образование свободного гемоглобина крови обусловливает, в свою очередь, повышение внутриклеточного уровня свободных ионов железа в клетках эндотелия и почечных канальцев, вызывая их повреждение [141]. Из работ Davis C.L. с соавт. [64] известно, что ферритин участвует в регуляции метаболизма гемов (комплексных соединений порфиринов с двухвалентным железом) и железа. Было показано, что частота развития ОПП в послеоперационном периоде не коррелирует с уровнем свободного гемоглобина, однако если дооперационный уровень сывороточного ферритина у пациентов был ниже среднего по группе (130 мкг/л), вероятность развития ОПП была в 6 раз больше, чем у больных с более высоким содержанием ферритина.

1.1.3.1. Способы кардио- и нефропротекции при проведении операции на открытом сердце В связи с вышеизложенным, перед исследователями и клиницистами стоит задача обеспечения нефропротекции во время операции на открытом сердце в условиях ИК.

Ишемическое повреждение почечной паренхимы, как указывалось выше, является пусковым механизмом развития послеоперационной дисфункции почек, поэтому одним из способов нефропротекции в данных условиях может явиться ишемическое или гипоксическое прекондиционирование.

Гипоксическим прекондиционированием (ГПК) принято называть повышение толерантности органов и тканей к действию тяжелой длительной гипоксии (ишемии) после предварительного моделирования одного продолжительного (2,5-3 ч) или нескольких кратковременных сеансов гипоксии (2мин) и реоксигенации (2-10 мин). Термин «гипоксическое прекондиционирование» в 1992 г впервые предложили исследователи из группы профессора H.F. Downey в Техасе [152]. Кардиопротекторный эффект ГПК изучен достаточно широко. Уже в первых работах, посвященных данной проблеме было показано, что прекондиционирование способствует повышению толерантности сердца к ишемии и реперфузии [150, 152]. О кардиопротективном эффекте ГПК судят по соотношению «зона инфаркта/зона риска» [35, 62, 128, 143]. Зоной риска принято называть зону гипоперфузии в бассейне окклюзированной коронарной артерии. Оказалось, что после ГПК в 3 раза уменьшается индекс «зона инфаркта/зона риска», по сравнению с контролем Гипоксическое [152].

прекондиционирование in vivo не только способствует ограничению размера инфаркта, но и предупреждает появление реперфузионной сократительной дисфункции миокарда [143, 150]. В экспериментах на изолированном сердце и изолированных кардиомиоцитах были продемонстрированы антинекротический и антиапоптозный эффекты раннего и отсроченного прекондиционирования [148, 149].

В то же время, существует ряд экспериментальных исследований, посвященных изучению нефропротекторного эффекта ишемического (ИПК) и гипоксического (ГПК) прекондиционирования [7, 167, 168, 169, 257, 259].

Было показано, что ИПК повышает устойчивость почек крыс к ишемическому повреждению в течение первых 3-х дней после реперфузии [257].

При этом степень фиброза и уровень актина гладкомышечных клеток в почках были достоверно ниже на 15-й день после реперфузии в группе животных с ИПК, по сравнению с контролем.

Cochrane J. C соавт. [169] с помощью инфракрасной и ЯМР-спектроскопии установили, что режим ИПК в виде 3 периодов 2-х минутной ишемии с 5-ти минутными периодами восстановления кровотока перед билатеральной ишемией почек длительностью 45 мин с последующей реперфузией в течение 24 часов способствует уменьшению повреждающего действия ишемии на почки крыс. Так, в группе животных с ИПК через 24 ч после начала реперфузии авторы наблюдали более низкие уровни сывороточного креатинина, а восстановление уровня АТФ и pH происходило быстрее по сравнению с группой контроля.

Были также изучены клеточные механизмы защитного действия прекондицирования. Так, Yang C.C. с соавт. показали [259], что ишемия почек в течение 45 мин с последующим 4-х часовым периодом реперфузии приводит к повышению уровня О2 и запуску процессов апоптоза, включая транслокацию цитозольного белка-промотора Bax к митохондриям, выход в цитозоль цитохрома С, активацию каспазы 3, апоптоз канальцев, повышение уровня азота мочевины и креатинина в крови. Профилактика с помощью ГПК посредством активации HIFзависимого сигнального каскада способствовала снижению продукции О2 клетками почечной паренхимы, подавляла тубулярный апоптоз, транслокацию проапоптического Bax-белка и высвобождение цитохрома С. В работах Wu H.H. с соавт. [168] было установлено, что 2 периода 30-мин ишемии с 3-хминутной реперфузией сопровождаются значительным увеличением количества АТФ в почках, активацией защитных антиоксидантных механизмов со снижением высвобождения цитозольного цитохрома С.

На экспериментальной модели также было показано, что как ишемическое, так и гипоксическое прекондиционирование вызывают повышение процента функционально активных митохондрий в эпителиоцитах почечных канальцев и предотвращают активацию синтеза NO и образование активных форм кислорода, снижая тяжесть постишемической дисфункции почек [7].

Следует отметить, что все упомянутые выше работы были проведены в условиях in vitro и in vivo на лабораторных животных. В литературе практически отсутствуют публикации по проблеме ГПК у человека с целью оценки его нефропротективной эффективности.

В последние годы в литературе активно обсуждается возможность снижения риска ренальной дисфункции путем применения стабилизатора миокарда off-pump при проведении операций аорто-коронарного шунтирования. Ряд исследований свидетельствуют о том, что «off-pump» коронарная реваскуляризация является безопасным хирургическим методом, обладающим щадящим действием в отношении почечной функции по сравнению с традиционным оперативным лечением с использованием ИК и кардиоплегии [97, 220, 222, 258]. Исследователи отмечали достоверное ухудшение клубочковой и гломерулярной фильтрации в группе пациентов «on-pump» по сравнению с группой «off-pump» [222, 258]. При выполнении операции «off-pump» наблюдались достоверно меньшие изменения уровней микроальбуминурии, экскреции натрия, клиренса воды, N-ацетил-Lглютамина и свободного гемоглобина по отношению к операции с использованием ИК [220].

С помощью мета-анализа 22 рандомизированных контролируемых исследований (4819 пациентов) было установлено, что при операции КШ на работающем сердце частота развития ОПП была достоверно ниже на 40% (p = 0,003), необходимость в диализе ниже на 33%, по сравнению с использованием в ходе операции ИК. Также, согласно результатам анализа, операция «off-pump»

приводила к достоверному снижению процента смертности [219]. Преимущество метода «off-pump» коронарного шунтирования, главным образом, обусловлено отсутствием факторов риска, связанных с использованием ИК (продолжительность ИК или пережатия аорты более 2 ч) [243].

Однако, несмотря на значительное количество как рандомизированных, так и нерандомизированных исследований, исследователи не пришли к единому мнению о нефропротективной роли операции off-pump. [217]. Так, ряд авторов отмечают, что способ оперативного лечения не влияет на частоту развития послеоперационной ренальной дисфункции [114, 246], и таким образом, метод «offpump» не является независимым предиктором снижения частоты развития дисфункции почек после операции на открытом сердце [221]. Некоторые исследователи даже полагают, что off-pump технология обусловливает еще большую гемодинамическую нестабильность как следствие желудочковой компрессии, а также манипуляций с сердцем в виде изменений его позиции при наложении шунтов на коронарные артерии (КА). Все это может вносить значительный вклад в развитие послеоперационной ОПН [243].

Причинами указанных противоречий между исследованиями могут быть различия в используемых способах диагностики ОПП, методологические проблемы кардиохирургии, а также отсутствие общепринятого критерия ОПН и др., что не позволяют прийти к однозначному заключению о преимуществах «offpump» метода [217, 219].

1.2. Методы диагностики дисфункции почек в кардиологической и кардиохирургической практике В настоящее время в кардиологической и кардиохирургической практике диагностика острого повреждения почек основывается на определении объема мочевыделения за 6 часов, концентрации креатинина в крови и/или его клиренса [60, 76, 139, 237]. Предложенная классификация доказала свою ценность в качестве инструмента для определения риска краткосрочных и отдаленных осложнений у пациентов с ишемическим повреждением почек.

Одним из основных проявлений дисфункции почек является снижение СКФ.

Используя полученные значения СКр можно рассчитать клиренс креатинина (КК), отражающий, по мнению многих исследователей, СКФ [3, 33, 285].

Используют главным образом 2 способа расчета:

Метод Кокрофта-Голта, по которому СКФ = (140 – возраст) вес в кг/креатинин сыворотки (мкмоль/л) 0.81 (0.85 для женщин) [89];

Метод MDRD, по которому СКФ = 186.3 креатинин сыворотки – 1.154 возраст – 0.203 (0.742 для женщин) (1.21 для афро-американцев) [3].

Однако для ранней диагностики ОПП такие традиционные маркеры, как концентрация креатинина и мочевины недостаточно чувствительны, поскольку в некоторых случаях изменения уровня СКр не отражают соответствующее нарушение СКФ [76, 284]. Значимость определения креатинина повышается по мере прогрессирования ХПН. При этом почки обладают значительным функциональным резервом, поэтому концентрация креатинина не изменяется до тех пор, пока не утрачена функция около 60% почечной паренхимы [82, 227].

Кроме того, высокий уровень сывороточного креатинина неспецифичен для повреждений почек, поскольку может варьировать в широком диапазоне в зависимости от многих неренальных факторов. Так, на концентрацию креатинина в сыворотке крови, наряду с функциональной активностью почек, влияет объем циркулирующей плазмы [45]. Возможные нарушения метаболизма креатинина, а также неточность при измерении уровня последнего в пробах крови также могут вносить погрешность в оценку его клиренса [227]. Значения СКФ, рассчитанные по клиренсу креатинина, не являются достаточно точными, т.к. уровень сывороточного креатинина зависит не только от его клубочковой фильтрации, но и состояния канальцевой секреции [124]. Следовательно, креатинин не является идеальным маркером для измерения СКФ [285].

Cогласно литературным данным, на данный момент не существует универсального метода диагностики КИДП и интерпретации полученных результатов, особенно при наличии незначительных изменений функции почек под влиянием контрастного агента [33, 124, 227, 284, 285]. Отсутствие единого подхода усложняет прямое сопоставление результатов различных исследований, в которых определяли частоту нарушения функции почек [33]. Таким образом, поиск и внедрение в клиническую практику неинвазивной диагностической технологии, позволяющей обнаружить повреждение почек на самых ранних стадиях, является актуальным направлением медицинской науки.

Одним из этиологических факторов, участвующих в патогенезе развития КИН, является прямое токсическое действие РКС на клетки нефронов и эпителия канальцев, приводящее в результате их повреждения к высвобождению ферментов и энзимурии [95]. Исходя из этого, определение уровня энзимов в моче было использовано рядом исследователей в качестве маркеров повреждения канальцев почек под влиянием РКС [124, 237, 245]. Однако взаимосвязь между снижением СКФ и наличием энзимурии под действием РКС не была установлена [208]. Пик энзимурии приходится на первый 6-часовой период после введения РКС, и возвращение к нормальным значениям происходит в течение 24-48 ч. Исходя из этого, определение ферментов в моче, как полагают, играет незначительную роль в клинической оценке КИН [208, 153, 285].

В качестве гломерулярного тест-агента (маркера СКФ) был предложен цистатин С – катионоактивная низкомолекулярная цистеин-протеаза, которая продуцируется всеми ядерными клетками с постоянной скоростью и не метаболизируется в сыворотке крови. Продукция цистатина С, в отличие от креатинина, считается мало зависящей от различных факторов: возраста, пола, мышечной массы и гидроволемии организма [112]. Принято считать, что элиминация цистатина С более чем на 99% осуществляется почками путем гломерулярной фильтрации [112, 287], и в интактном виде его молекула не подвергается канальцевой секреции и реабсорбции. Исходя из этого, использование концентрации цистатина С для оценки СКФ имеет определенные преимущества перед другими маркерами. Определение сывороточного уровня цистатина С для диагностики КИН использовали в своем исследовании Rickli с соавт. [287]. Было показано, что уровень цистатина С достигает своего пика через 24 ч после введения контраста и через 48 ч возвращается к исходному уровню, в то время как уровень СКр к этому периоду еще продолжает повышаться [287].

Увеличение в крови концентрации цистатина С также опережало повышение концентрации креатинина крови на 1-2 сут и расценивалось как признак I - II стадий ОПП у больных в послеоперационном периоде [216, 271]. Поэтому определение уровня данного маркера позволяет выявить развитие острого повреждения почек на более ранней стадии и с большей специфичностью по сравнению с общепринятым методом диагностики по уровню креатинина [142]. К сожалению следует отметить, что помимо функции почек на содержание цистатина С влияют подъем уровня С-реактивного белка [129], терапия стероидами, ревматоидный артрит [32].

Еще более ранним предиктором нефропатии, индуцированной контрастными препаратами, может служить NGAL – neutrophil gelatinase–associated lipocalin (липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов). Впервые NGAL был выделен из супернатанта активированных нейтрофилов человека, но синтезироваться он может в разных органах и в разных типах их клеток [5].

При ишемическом и токсическом повреждении почек многократно увеличивается экспрессия липокалина в клетках канальцевого эпителия, возрастает его концентрация в плазме крови (s-NGAL) и экскреция с мочой (u-NGAL), опережая на 24-48 ч повышение уровня креатинина [125]. Таким образом, имеются основания рассматривать в качестве раннего чувствительного NGAL неинвазивного маркера острого повреждения почек [174].

Специальные исследования показали, что NGAL является точным предиктором нефротоксического поражения почек после введения контрастов при проведении, в частности, чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) [103]. Так, группой авторов из Польши в ряде исследований было установлено, что уровни s-NGAL достоверно повышаются через 2, 4 и 8 ч после ЧТКА, а уровни u-NGAL – через 2, 4 и 24 ч после рентгеноконтрастной процедуры [103]. При этом повышение уровней s-NGAL после ЧТКА указывает на вероятность развития нефропатии с чувствительностью 90% и специфичностью 74%. В другом проспективном исследовании развитие нефропатии было зафиксировано у 12% больных, подвергавшихся селективной катетеризации сердца с введением неионного мономера йоверсола [212]. При этом нефропатия была диагностирована только через 6–24 ч после введения контраста, в то время как повышение уровней u-NGAL и s-NGAL наблюдалось уже через 2 ч после введения контраста. Авторы считают, что уровни NGAL, измеренные через 2 ч после введения контраста – мощный независимый предиктор контраст-индуцированной нефропатии [212].

Согласно многочисленным исследованиям, повышенные уровни NGAL – ранний маркер развития ОПП после кардиохирургических операций [230, 155].

Повышение концентрации NGAL в крови и в моче обнаруживается уже спустя 2-6 ч. после кардиохирургических вмешательств и отражает раннюю стадию послеоперационного ОПП с чувствительностью 90% [210]. Кроме того, было обнаружено, что через 1 ч после операции у кардиохирургических пациентов с наиболее высокими уровнями интерлейкина-6 было обнаружено и более значительное содержание в крови NGAL. Впоследствии у 70% таких больных было диагностировано ОПП [159].

Следует отметить, что при ОПП повышение в крови концентрации цистатина С развивается спустя 10 ч. после обнаружения гиперэкскреции NGAL.

[27] Таким образом, имеются основания рассматривать NGAL в качестве раннего чувствительного неинвазивного маркера острого повреждения почек [212]. При этом уровни NGAL в плазме крови (s-NGAL) и в моче имеют сходное диагностическое и прогностическое значение по отношению к ОПП [58]. Однако в настоящее время определение уровня цистатина С и липокалина не нашло широкого применения в повседневной клинической практике.

Функция мочевыводящей системы может быть изучена с помощью радионуклидных методов исследования, которые дают возможность оценить клубочковую фильтрацию, канальцевую секрецию, уродинамику, состояние паренхимы и кровоснабжение почек, топографию всего органа и отдельных его участков [6].

Радионуклидная реносцинтиграфия, в свою очередь, позволяет уже на самых ранних стадиях развития почечной недостаточности, когда еще отсутствуют какиелибо клинические и/или биохимические проявления, диагностировать ренальную дисфункцию. Преимуществом нефросцинтиграфии является то, что она позволяет диагностировать степень выраженности и уровень поражения ренальных функций при ХЗП [6]. Динамическая сцинтиграфия почек может сочетаться с проведением ангионефросцинтиграфии для оценки кровоснабжения почек, а также позволяет 99m рассчитать почечный плазмоток (при использовании Тс-МАГЗ) или скорость 99m клубочковой фильтрации (исследование с Тс-ДТПА). Метод представляет собой один из наиболее информативных и одновременно достаточно простых способов дифференциальной диагностики гипертонической болезни и реноваскулярной артериальной гипертензиии [102, 192].

1.3. Возможности методов радионуклидной визуализации в диагностике, оценке степени тяжести, мониторинге легочно-сердечной патологии у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью ФК IIII Хроническая недостаточность кровообращения является конечной точкой развития целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы, что определяет необходимость поиска методов ранней диагностики и эффективного лечения этого состояния [2, 20, 21].

Известно, что как незначительная, так и выраженная недостаточность кровообращения характеризуется повышением давления в полости левого желудочка сердца и ретроградным его распространением в венозную систему малого круга кровообращения (МКК). При этом основные показатели функции ЛЖ (конечно-диастолический объем, конечно-диастолическое давление, фракция выброса, индекс сократимости) у ряда больных могут какое-то время сохраняться неизменными. Не исключена возможность, что на ранних этапах развития НК, когда давление в легочной артерии и сократительная способность сердца не выходят за границы "нормы", изменения скоростных показателей гемодинамики МКК могут стать единственными объективными показателями ранних признаков НК [8, 46, 47, 48].

Следует подчеркнуть, что оценка нарушений легочной гемодинамики играет чрезвычайно важную роль в диагностике доклинических проявлений ХСН [22].

Так, было показано, что первым патофизиологическим звеном, участвующим в формировании ХСН, в частности, у больных, перенесших инфаркт миокарда, является нарушение циркуляции крови в системе МКК. Причем одним из самых ранних признаков развития ХСН было увеличение времени легочного кровотока за счет артериального звена [17, 18, 43]. По-видимому, этот факт обусловлен повышением тонуса артериальных сосудов по механизму рефлекса Китаева [39].

Замедление легочного кровотока за счет его артериальной составляющей является признаком легочной гипертензии, способствующей развитию правожелудочковой недостаточности. Нарушение же венозного оттока крови из малого круга кровообращения происходит гораздо позже, лишь после развития дисфункции левого желудочка сердца [17].

Если учесть, что прогрессирование сердечной недостаточности заметно влияет на функциональную активность почек, можно предположить, что изменения в системе МКК могут явиться одними из первых признаков формирования кардиоренального синдрома.

В клинике сведения о прижизненных изменениях в системе МКК у больных с ХСН получают, в основном, морфологическими и рентгеноангиографическими методами, являющимися инвазивными и небезопасными для здоровья и жизни пациента. Так, например, биопсия легких сопровождается, как любое хирургическое вмешательство, риском с летальностью до 2%, а рентгеноконтрастная ангиокардиография опасна катетер-индуцированными экстрасистолами и другими осложнениями. Такие обследования к тому же требуют госпитализации пациента и бригаду врачей для своего проведения.

Есть основания считать, что наиболее перспективным в плане оценки гемодинамики МКК у больных с сердечной недостаточностью могут явиться неинвазивные и высоко информативные радионуклидные методы диагностики.

Достаточно высокая специфичность радионуклидных исследований имеет важное значение как для ранней диагностики, так и для прогностической оценки развития НК у больных кардиологического профиля [40, 160]. В частности, радионуклидная кардиопульмонография, которая основана на динамической регистрации прохождения болюса РФП по полостям сердца и легким, позволяет получить объективную информацию о таких объемных параметрах центральной гемодинамики как ударный и минутный объемы, сердечный и ударный индексы [39]. Используя полученные величины, можно рассчитать ряд комплексных показателей центральной гемодинамики, таких как коэффициент эффективности циркуляции, общее периферическое сопротивление и др. Кроме того, радиокардиопульмонография является уникальным методом неинвазивной оценки МКК, позволяя оценить ряд скоростных показателей циркуляции крови в легких [50].

Данные исследования не имеют абсолютных противопоказаний, не требуют специальной подготовки больного, могут выполняться в стационарных и амбулаторных условиях [6]. К числу несомненных достоинств радиодиагностических методов следует отнести возможность их использования для объективного мониторинга результатов лечения ишемической болезни сердца, острого инфаркта миокарда, врожденных и приобретенных пороков сердца [40, 79.].

Таким образом, радионуклидные методы исследования дают возможность получить разностороннюю объективную информацию о функциональном состоянии как сердечно-сосудистой, так и мочевыводящей систем организма [6].

Хотелось бы подчеркнуть, что указанные методы являются физиологичными, легко воспроизводимыми, безопасными для больного и позволяют не только своевременно диагностировать ту или иную патологию, но и проводить мониторинг результатов лечения. Однако природа взаимосвязи между поражением сердечно-сосудистой системы и поражением почек до конца не изучена.

1.4. Резюме Анализ научной литературы, посвященной проблеме кардиоренальных взаимоотношений у пациентов кардиологического и кардиохирургического профиля, дает основания для заключения о том, что остается нерешенным ряд проблем, связанных с патогенетически обоснованной диагностикой кардиоренального синдрома, позволяющей проводить оценку выраженности, эффективности профилактических мероприятий, прогнозирование развития и течения с целью его своевременной коррекции.

В частности, практически не изучено влияние нарушений сердечно-легочной гемодинамики на функциональную активность почек у больных ИБС, осложненной недостаточностью кровообращения. Нет единого мнения в отношении частоты развития контраст-индуцированной дисфункции почек и влияния различных по физико-химическим характеристикам рентгеноконтрастных средств, применяемых в инвазивной кардиологии, на ренальную функцию.

Анализ изложенных литературных данных указывает на неоднозначность полученных результатов в отношении частоты развития КИДП и влияния различных по физико-химическим характеристикам РКС на функциональную активность почек.

Весьма актуальной остается проблема диагностики и возможности профилактики ишемического повреждения жизненно-важных органов при кардиохирургических операциях в условиях искусственного кровообращения.

Остаются противоречивыми и существующие на данный момент результаты рандомизированных исследований эффективности защитного действия НАЦ у пациентов, подвергшихся ангиографической процедуре.

Практически отсутствуют клинические данные о нефропротективной эффективности триметазидина. Не изучена кардио- и нефропротективная роль гипоксического прекондиционирования.

На данный момент не разработан универсальный метод диагностики ОПП и интерпретации полученных результатов, особенно при наличии незначительных изменений функции почек под влиянием контрастных агентов и экстракорпорального кровообращения. Используемые в настоящее время способы диагностики ОПП, методологические проблемы кардиохирургии, а также отсутствие общепринятого критерия ОПН и др. не позволяют прийти к однозначному заключению о преимуществах «off-pump» метода (на работающем сердце) по сравнению с традиционным оперативным лечением с использованием ИК и кардиоплегии.

Особенно следует отметить, что в литературе отсутствуют сведения об использовании радионуклидных методов исследования в диагностике кардиоренального синдрома и изучения эффективности различных способов кардио- и нефропротекции.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая клиническая характеристика пациентов, включенных в исследование В исследование были включены 235 человек, госпитализированных в клинические отделения НИИ кардиологии (директор – академик РАН Р.С. Карпов) в период с 2005 по 2013 гг. Всем пациентам было проведено тщательное клиникоинструментальное обследование по принятой в НИИ кардиологии СО РАМН методике, которая включала в себя сбор анамнеза, клиническое обследование, электрокардиографию в покое и при велоэргометрической пробе, ультразвуковое исследование сердца, развернутые биохимические и морфологические исследования крови и рентгенографию грудной клетки. Основной диагноз у всех обследуемых больных устанавливался на основании критериев ВОЗ.

Все исследования выполнены на базе клинических и диагностических отделений НИИ кардиологии: рентгенохирургических методов диагностики и лечения (руководитель – д.м.н. А.Л.Крылов), кардиохирургического отделения (руководитель д.м.н., профессор В.М.Шипулин), реабилитации больных (руководитель д.м.н. профессор А.Н. Репин), сердечной недостаточности (руководитель д.м.н., профессор А.Т. Тепляков). Ультразвуковые исследования были выполнены в отделении функциональной и лабораторной диагностики (руководитель д.м.н., профессор А.А. Соколов); биохимические исследования – в клинико-диагностической лаборатории (руководитель к.м.н. Т.Е. Суслова).

Для решения поставленных клинических задач радионуклидные исследования проводили на базе лаборатории радионуклидных методов исследования (руководитель член-корр. РАН, профессор Ю.Б. Лишманов) по следующим основным направлениям: диагностика дисфункции левого и правого желудочков сердца и нарушений легочной микроциркуляции у пациентов с ИБС, осложненной хронической недостаточностью кровообращения; оценка функционального состояния почек у больных ИБС различных функциональных классов.

Для корректного подбора респондентов из исследования исключались больные, перенесшие ИМ и острые нарушения мозгового кровообращения давностью менее 6 мес., артериальной гипертензией со злокачественным и неуправляемым течением; пациенты, страдающие тяжелой первичной почечной патологией; больные с признаками стенозирующего атеросклероза почечных артерий; с заболеваниями, вызывающими обструкцию мочевыводящих путей.

Кроме того, в исследование не включались больные сахарным диабетом 1 и 2-го типов в стадии декомпенсации, с клинически выраженными нарушениями функции дыхания, печени и эндокринной системы, диагностированными злокачественными опухолями в анамнезе, с аутоиммунными заболеваниями, психическими расстройствами, хроническим алкоголизмом.

Все пациенты дали свое письменное информированное согласие на выполнение ангиографических процедур, прямой реваскуляризации миокарда (методом эндоваскулярного вмешательства или коронарного шунтирования), а также радиоизотопных исследований.

Выполнение работы согласовано с Комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН (протокол № 103 от 28.03.2013 г.).

Характеристика пациентов, которым была выполнена рентгеноконтрастная селективная коронаровентрикулография Для оценки степени и характера контраст-индуцированной дисфункции почек при проведении коронаровентрикулографии (КВГ) у больных ИБС в исследование были включены 79 пациентов в возрасте от 40 до 69 лет (73 мужчины и 6 женщин, средний возраст 55,04 ± 0,94 лет), которые проходили всестороннее обследование в клиниках НИИ кардиологии СО РАМН в период с 2006 по 2011 гг.

Все больные имели основной диагноз: ишемическая болезнь сердца (ИБС) 1-3 функциональных классов; 43 человека в прошлом перенесли один или более острых инфарктов миокарда с формированием постинфарктного кардиосклероза.

Всем пациентам в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения была выполнена рентгеноконтрастная селективная КВГ по методу Judkins:

с целью верификации основного диагноза КВГ была выполнена 28 пациентам; 17 больным – для оценки проходимости шунтов и/или стентов (контрольная КВГ) и 34 пациентам – для уточнения степени и локализации стенозов коронарных артерий перед оперативным лечением ИБС.

Все больные были подразделены на четыре основные группы:

–  –  –

Характеристика пациентов, которым была выполнена эндоваскулярная реваскуляризация миокарда В исследование включены 48 пациентов (42 мужчины и 6 женщин, средний возраст 56,98 ± 1,40 лет), которым в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН была выполнена рентгеноконтрастная эндоваскулярная реваскуляризация (ЭР) миокарда (стентирование коронарных артерий).

Все пациенты имели основной диагноз:

ишемическая болезнь сердца 2-3 функциональных классов. Основное заболевание у всех пациентов было диагностировано на основании комплексного обследования, согласно критериям ВОЗ. По результатам КВГ у 14 (29 %) пациентов было обнаружено однососудистое поражение, у 26 (54 %) больных – гемодинамически значимое сужение двух коронарных артерий и у 8 (17 %) – многососудистые стенозы. Среди обследованных лиц преобладали пациенты со стенокардией напряжения III функционального класса (23 пациента, 48 %). Двадцать девять пациентов (60%) из общего числа включенных в исследование больных перенесли в прошлом один или более острых инфарктов миокарда с формированием постинфарктного кардиосклероза. Все больные имели функциональный класс сердечной недостаточности II или III по NYHA. Стентирование одной коронарной артерии было выполнено 25 пациентам; 23 больным – установлено 2 стента (из них 7 пациентам оба стента были имплантированы в одну венечную артерию).

Ангиографический результат интервенционной процедуры оценивали как удовлетворительный, если в стентированном сегменте коронарной артерии стеноз не диагностировался или имело место сужение просвета стента менее чем на 50%.

Пациенты были рандомизированы на 2 группы: пациенты (20 человек), принимавшие триметазидин в качестве нефропротектора до ангиографической процедуры (группа I), и больные (28 человек), которым была проведена эндоваскулярная реваскуляризация без назначения указанного препарата (группа II).

–  –  –

Всем пациентам были выполнены динамическая радионуклидная сцинтиграфия почек с 99mТс-ДТПА (Пентатех, 99mТс, «Диамед», Россия) дважды: до и через 2-3 дня после ЭР.

Характеристика пациентов, которым было выполнено шунтирование коронарных артерий Для сцинтиграфической оценки влияния коронарного шунтирования на сердечно-легочную гемодинамику и функциональную активность почек у больных ИБС в период с 2005 по 2013 гг. были обследованы 108 пациентов в возрасте от 32

–  –  –

2.2. Лабораторно-инструментальные методы обследования 2.2.1. Рентгеноконтрастная селективная коронаровентрикулография по методу Judkins Рентгеноконтрастную КВГ по Judkins проводили в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения (руководитель – д.м.н.

А.Л.Крылов) с помощью трансфеморального доступа. Место пункции правой бедренной артерии пациента обрабатывали средством «Кутасепт». Под местной инфильтрационной анестезией (0,5% раствор новокаина в дозе 30 мл) пунктировали правую бедренную артерию по методу Сельдингера и устанавливали интродьюсер 7F. Через интродьюсер проводили катетер «Pig Tail» и устанавливали его в левый желудочек сердца. Затем вводили контрастное вещество в дозе 30-50 мл и выполняли серию рентгеновских снимков. Левую вентрикулографию проводили в правой косой проекции (RAO 30o) со скоростью регистрации изображения 25 кадров/сек. Затем сердечный катетер заменяли левым коронарным, который устанавливали в левой коронарной артерии, дозировано вводили РКС и последовательно выполняли запись изображения. Таким же способом осуществляли селективную катетеризацию, контрастирование и фиксацию изображения правой коронарной артерии. Для селективной катетеризации коронарных артерий использовали катетеры Judkins, Amplatz или Multipurpose.

Изображение левой коронарной артерии регистрировали не менее чем в пяти различных проекциях, правой коронарной артерии – в трех различных проекциях.

При наличии аномалий строения коронарного русла и других анатомических особенностей использовали дополнительные проекции для качественной визуализации области поражения, выбираемые рентгенохирургом индивидуально для каждого пациента. Инъекцию контрастного агента (5-8 мл для каждого снимка) производили вручную со скоростью 2-3 мл в секунду. Скорость регистрации изображения – 25 кадров в секунду. Общий объем введенного ретгеноконтрастного средства составлял 80-120 мл.

Исследование выполняли на рентгеноангиографическим аппарате AXIOM Artis dFC (SIEMENS, Германия) с цифровой обработкой рентгеновского изображения и регистрацией на жесткий диск HICOR (SIEMENS, Германия).

2.2.2. Метод гипоксического прекондиционирования Гипоксическое прекондиционирование выполняли в отделении анестезиологии и реанимации (руководитель – д.м.н. Ю.К.Подоксенов) следующим образом: после начала параллельного искусственного кровообращения и прекращения искусственной вентиляции легких перед наложением зажима на аорту осуществляли цикл 10-минутной гипоксемии посредством подачи в оксигенатор газовой смеси со сниженным до 21-22% содержанием кислорода с последующим 5-минутным периодом реоксигенации до начала глобальной ишемии. Данная газовая смесь обеспечивает снижение РаO2 пациента до 30-35 мм рт.ст., SaO2 до 55-65%. Это позволяет повысить резистентность жизненно важных органов к ишемическому и реперфузионному стрессу, а, следовательно, уменьшить количество и выраженность послеоперационных осложнений [9].

Все сцинтиграфические исследования выполняли в лаборатории радионуклидных методов исследования НИИ кардиологии (руководитель – членкорр. РАН Ю.Б. Лишманов) 2.2.3. Метод динамической радиокардиопульмонографии Метод радиокардиопульмонографии (РКПГ) основан на последовательной регистрации прохождения болюса радиофармпрепарата по отделам сердца и легким после его введения в локтевую вену.

99m Радиокардиопульмонографию с Тс-пертехнетатом проводили в клиностатическом положении пациента. Детектор гамма-гамеры устанавливали над грудной клеткой в левой передне-косой проекции (LAO 45o) c каудальным наклоном 15о, в позиции наилучшего визуального «разделения» правого и левого желудочков сердца. Радиофармпрепарат вводили внутривенно в дозе 260-300 мБк (7,0-8,0 мКи) и объеме до 1-1,5 мл. Запись продолжали в течение 80-100 сек в режиме 2 кадра/сек и 2 кадра по 1 мин для оценки плато разведения радиофармпрепарата (РФП).

Результатом РКПГ является получение серии сцинтиграмм с изображением аорты, сердца и легких в различных временных интервалах. С помощью прикладных программ обработки сцинтиграфических изображений выделяли следующие зоны интереса: правый и левый желудочки сердца, верхняя доля легкого. Для каждой из выбранных зон интереса строили кривые «активностьвремя» (Рис 3).

Рис. 3. Результаты радиокардиопульмонографии. ТЛЕГ – время прохождения максимального количества индикатора по легким; ТАМ – артериальное модальное время; ТВМ – венозное модальное время; Т1/2ПЖ и Т1/2ЛЖ – периоды полуопорожнения правого и левого желудочков.

В ходе исследования рассчитывали следующие основные гемодинамические параметры: минутный объём сердца (МО); ударный объём (УО); объем циркулирующей крови в малом круге (ОЦКЛЕГ); сердечный и ударный индексы (СИ, УИ); коэффициент эффективности циркуляции (КЭЦ); артериальное модальное время (ТАМ), характеризующее, преимущественно, кровоток в крупных и мелких артериях, артериолах и капиллярах легких; венозное модальное время (ТВМ), отражающее циркуляцию крови в венах малого круга кровообращения и левых полостях сердца; легочное время (ТЛЕГ) – промежуток времени между вершинами первой и второй волн РКПГ – представляет собой сумму ТАМ и ТВМ и отражает время прохождения максимального количества индикатора по легким;

периоды полуопорожнения правого (Т1/2ПЖ) и левого (Т1/2ЛЖ) желудочков, выступающие в роли косвенных критериев их сократительной способности.

2.2.4. Метод динамической реносцинтиграфии Динамическая радионуклидная реносцинтиграфия используется для оценки раздельной и суммарной функциональной способности почек, уродинамики верхних мочевых путей и анатомо-топографических особенностей почек. Метод основан на динамической регистрации радиоактивности в почках и крови после внутривенного введения нефротропного радиофармпрепарата с последующей компьютерной обработкой получаемых изображений.

99m Динамическую радионуклидную реносцинтиграфию с Тс-ДТПА (Пентатех, 99mТс, «Диамед», Россия) проводили в положении пациента сидя спиной к детектору гамма-гамеры, чтобы в поле зрения попадали сердце и почки.

Радиофармпрепарат вводили внутривенно в дозе 30-40 мБк (0,8-1,0 мКи) и объеме до 1-1,5 мл. Запись продолжали в течение 20 мин в режиме 1 кадр/мин. Для расчета СКФ проводили запись активности шприца до и после введения РФП пациенту.

Результатом ДРСГ является получение серии сцинтиграмм с изображением почек в различные временные интервалы. По нативным сцинтифото выбирали зоны интереса с области обеих почек, сердца и фона, по которым строили кривые «активность-время» (Рис. 4).

–  –  –

В Б Рис. 4. Результаты динамической реносцинтиграфии. А - серия нативных сцинтиграмм; Б – зоны интереса; В – кривые «активность-время»: 1 – ренограмма левой почки; 2 – ренограмма правой почки; 3 – клиренс индикатора из крови.

В ходе исследования рассчитывали следующие параметры: СКФ (мл/мин) – скорость клубочковой фильтрации (суммарная и отдельно для каждой из почек);

клиренс крови (мин) – период полуочищения крови от РФП; Т1/2 (мин) - время снижения скорости счета на ренограмме до 50% от максимальной (отдельно для левой и правой почек); Т1/2ПАР (мин) - период полувыведения индикатора из почечной паренхимы (отдельно для левой и правой почек); ИКЗ – индекс кортикальной задержки препарата (отдельно для левой и правой почек).

Все сцинтиграфические исследования были выполнены на гамма камерах Forte (Philips Medical Systems, Netherland) и «Omega 500»

(«Technicare», США–ФРГ). В процессе сбора данных были использованы низкоэнергетические коллиматоры. Регистрация изображений проводилась в матрицы 6464 или 128128 пикселей специализированного компьютера. При исследованиях с технецием-99m окно дифференциального дискриминатора было настроено на фотопик 140±10% КэВ. Обработку полученных сцинтиграмм осуществляли при помощи пакетов прикладных программ JetStream® Workspace Release 3.0 (Philips Medical Systems, Nederland) и «Сцинти» (НПО «Гелмос», Россия). Лучевая нагрузка при радионуклидных исследованиях не превышала предельно-допустимой дозы.

Биохимические исследования были проведены в клинико-диагностической лаборатории (руководитель – к.м.н. Т.Е. Суслова).

2.2.5. Определение уровня креатинина Количественное определение уровня креатинина в сыворотке крови проводили методом Яффе (без депротеинизации) с использованием диагностических наборов CREATININE/Kinetic Method (Chronolab Systems, S.L., Испания). Тест основан на реакции креатинина с пикратом натрия. Креатинин реагирует с пикратами в щелочной среде, образуя комплекс, имеющий оранжевокрасную окраску. Для измерения выбирают временной интервал, в котором отсутствует влияние других компонентов сыворотки. Скорость изменения оптической плотности образующегося комплекса на длине волны 492 нм (480-520 нм) пропорциональна концентрации креатинина в исследуемой пробе [197].

2.2.6. Расчетные методы оценки клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации В настоящее время в клинической практике скорость клубочковой фильтрации может измеряться с применением эндогенных маркеров фильтрации с расчетом их клиренса (инулин, креатинин) или по формулам, основанным на сывороточном уровне эндогенных маркеров (креатинин, цистатин С).

Для расчета клиренса креатинина (КК) у взрослых наиболее широко используются формула Кокрофта-Голта (Cockroft-Gault) и формула, [89]

–  –  –

где Кр – уровень креатинина. Для женщин результат умножают на 0,85.

Формула MDRD (мл/мин/1,73 м2):

СКФ = 186 * (Кр сыворотки, мг/дл)-1,154 * (возраст, годы)-0,203, где Кр – уровень креатинина. Для женщин результат умножают на 0,742.

2.2.7. Определение уровней липокалина и цистатина С в сыворотке крови Определение концентрации липокалина в сыворотке крови проводили с помощью тест-системы Human Lipocalin-2 NGAL, ELISA (BioVendor Laboratory Medicine, Inc.). Принцип метода основан на количественном твердофазном «сэндвич» – варианте иммуноферментного анализа. В ходе анализа стандарты, контроли качества и анализируемые образцы, разведенные предварительно в 30 раз, добавляют в лунки микропланшета с иммобилизованными поликлональными антителами к липокалину–2 человека. После 1 ч инкубации при комнатной температуре несвязавшийся липокалин–2 и другие компоненты удаляют на этапе промывки, затем добавляют биотинилированные поликлональные антитела к липокалину–2 и инкубируют в течение 1 ч. После удаления избытка антител и промывки добавляют коньюгат стрептавидина и инкубируют в течение 30 мин.

После последнего этапа промывки добавляют субстратный раствор тетраметилбензидина, который взаимодействует с ферментом с образованием цветного комплекса. Реакцию с ферментным субстратом останавливают добавлением раствора кислоты. Абсорбция (светопоглощение) прямо пропорциональна концентрации присутствующего в образце липокалина–2.

Интенсивность развивающейся окраски раствора измеряют фотометрически с помощью микропланшетного ридера АИФ–Ц–01С (Россия) при длине волны 450 нм.

Содержание Цистатина С определяли в сыворотке крови с помощью тестсистемы Human Cystatin C ELISA (BioVendor Laboratory Medicine, Inc.). Принцип метода основан на количественном твердофазном «сэндвич» – варианте иммуноферментного анализа.

В ходе анализа стандарты, контрольные (из набора) и анализируемые образцы, разведенные предварительно в 400 раз, добавляли в лунки микропланшета с иммобилизованными поликлональными антителами к цистатину С человека. После 30 минут инкубации при комнатной температуре на орбитальном шейкере несвязавшийся цистатин и другие компоненты удалялись на этапе промывки, затем добавляли антитела к цистатину С, конъюгированные с пероксидазой хрена и инкубировали в течение 30 минут.

После 30 минут инкубации, аспирировали содержимое лунок и трижды промывали, после чего добавляли субстратный раствор ТМБ, который взаимодействовал с ферментом с образованием цветного комплекса. Реакцию с ферментным субстратом останавливали добавлением раствора кислоты, в результате наблюдали развитие желтого окрашивания.

Абсорбция (светопоглощение) была прямо пропорциональна концентрации цистатина С, присутствующего в образце. Интенсивность развивающейся окраски раствора измеряли фотометрически с помощью микропланшетного ридера АИФ– Ц–01С (Россия) при длине волны 450 нм с длиной волны сравнения 620 нм.

2.2.8. Методы статистической обработки результатов Cтатистическую обработку полученных данных проводили при помощи пакета программ «STATISTICA 6.0» с использованием описательной статистики (Descriptive statistics) и пошагового регрессионного анализа (Multiple Linear Regression). Для оценки достоверности различий зависимых выборок использовали непараметрические критерии Вилкоксона Sign-теста для парных измерений, для независимых выборок – критерий Манн-Уитни. Для выявления корреляционных связей в полученных данных использовали коэффициент корреляции Спирмена.

Изменения считались значимыми при достоверности p0,05.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Радионуклидные методы функциональной диагностики нарушений легочной гемодинамики, сократимости миокарда и дисфункции почек у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью В данной главе обсуждаются патогенетические аспекты нарушения сердечно-легочной гемодинамики и функционального состояния почек у больных ИБС 2-4 функциональных классов стенокардии, осложненной ХСН I-III ФК по NYHA, а также проводится сравнение информативности динамической реносцинтиграфии и биохимических маркеров в выявлении дисфункции почек.

Выбор таких подходов обусловлен необходимостью изучения возможностей радионуклидных методов диагностики в мониторинге больных с ХСН с целью своевременного выявления и коррекции кардио-ренального синдрома.

3.1.1. Состояние легочной гемодинамики и сократимости миокарда у больных ИБС, осложненной ХСН Результаты радикардиопульмонографии (табл. 9) у обследованных нами пациентов показали существенные изменения основных показателей, отражающих функциональное состояние, как малого, так и большого кругов кровообращения.

Основные характеристики сцинтиграфических показателей гемодинамики МКК у обследованных больных (по сравнению со среднестатистической нормой) складывались из замедления пассажа РФП от правых отделов сердца к левым, преимущественно за счет увеличения минимального времени циркуляции крови в легких (ТЛЕГ) и, в частности, в его артериальном звене (ТАМ) (табл. 9).

Таблица 9 Сцинтиграфические показатели сердечно-легочной гемодинамики у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (М ± SE) Радиокардиопульмонография

–  –  –

Увеличение ТЛЕГ и ТАМ имело место в подавляющем большинстве случаев (в 84,3% и 97,2%, соответственно). Удлинение ТАМ свидетельствовало о формировании легочной гипертензии в сочетании с недостаточностью ПЖ [39], а увеличение ТВМ (в 61,1% случаев) указывало на венозную перегрузку левых отделов сердца и прилегающих крупных легочных вен (табл. 9, рис. 5) [39].

Замедление пассажа крови по артериальному звену сосудистого русла легких, по-видимому, имеет в своей основе повышение тонуса артериальных сосудов (компенсаторную вазоконстрикцию) по механизму экстракардиального рефлекса Китаева. Возникающий таким образом артериолярный барьер защищает левые отделы сердца от перегрузки объемом, что способствует поддержанию удовлетворительной сократимости миокарда.

При этом, показатель, отражающий венозный отток крови к левому предсердию (ТВМ), оказывал менее значимое влияние на сцинтиграфическую семиотику гемодинамики МКК, поскольку объем циркулирующей крови в малом круге (ОЦКЛЕГ) оставался в пределах нормальных значений. Однако даже эти незначительные изменения в малом круге указывают на перегрузку его венозного звена, что, скорее всего, является ранним признаком левожелудочковой недостаточности.

Подтверждением этого можно считать увеличение, по сравнению с нормой, косвенных показателей, отражающих сократительную способность правого (Т1/2ПЖ) и левого (Т1/2ЛЖ) желудочков сердца, а также снижение насосной функции сердца (МО), связанным с ним уменьшением сердечного и ударного индексов, а также коэффициента эффективной циркуляции крови (табл. 9, рис. 5). При этом снижение МО сердца ниже нормальных значений выявлено у 92 (85,2%) из 108 пациентов, УИ – у 84 (77,8%) человек, СИ был понижен у подавляющего большинства обследованных пациентов (97,2%), а КЭЦ – в 79,6% случаев.

Рисунок 5. Радиокардиопульмонограмма пациента с ХСН III функционального класса по NYHA: имеют место сцинтиграфические признаки нарушения сократительной способности как левого, так и правого желудочков сердца (увеличение периодов их полуопорожнения (Т1/2ПЖ и Т1/2ЛЖ) и ТВМ) и формирования легочной гипертензии (удлинение ТЛЕГ и ТАМ).

Хроническая сердечная недостаточность является конечной точкой развития и исходом ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы [21]. Самыми частыми причинами ХСН в Европе и России в последние годы стали ИБС и ИМ, которые встречаются у 60-70% стационарных больных. Традиционно СН и ее тяжесть ассоциируют с нарушением систолической функции ЛЖ (снижением сократительной способности сердца), которую, как правило, оценивают по величине ФВ ЛЖ [10].

Известно, что как незначительная, так и выраженная ХСН характеризуется повышением давления в полости левого желудочка сердца и ретроградным его

–  –  –

УИ 0,176223 1,35161 0,181841 КЭЦ 0,224478 1,73916 0,087406 ОЦКЛЕГ -0,382047 -3,12115 0,002827 Примечания: ХСН – хроническая сердечная недостаточность; ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка; R – коэффициент корреляции; Т – распределение Стьюдента; ТАМ – артериальное модальное время; ТВМ – венозное модальное время; ТЛЕГ – легочное время (сумма ТАМ и ТВМ); Т1/2ЛЖ – период полуопорожнения левого желудочка; МО - минутный объём сердца; УО - ударный объём; СИ – сердечный индекс; УИ - ударный индекс; ОЦКлег - объем циркулирующей крови в малом круге; КЭЦ - коэффициент эффективности циркуляции; R – коэффициент корреляции; р – показатель достоверности.

Несмотря на то, что у большинства обследованных больных сократительная способность миокарда ЛЖ была вполне удовлетворительной, увеличение времени кровотока по правым отделам сердца и крупным легочным артериям позволяет говорить о прогрессировании сердечной недостаточности. Анализ сцинтиграфических характеристик легочного кровообращения позволяет говорить о вероятности того, что именно рефлекс Китаева способствует предотвращению развития отека легких, поддерживая хрупкое гемодинамическое равновесие, необходимое для жизнедеятельности организма.

При более выраженном снижении сократительной способности миокарда рефлекторного спазма легочных артериол оказывается недостаточно для предупреждения застойных явлений в венозной системе легких. Если учесть, что Твм отражает кровоток в венах малого круга кровообращения и левых полостях сердца, то достоверное его увеличение свидетельствует о венозной перегрузке левых отделов сердца и крупных легочных вен у данной категории больных, декомпенсации левого желудочка сердца с развитием застойных явлений в МКК и, как следствие, о вторичном повышении давления в нем [17].

Таким образом, не исключена возможность, что на ранних этапах развития НК, когда давление в легочной артерии (ЛА) и сократительная способность сердца не выходят за границы "нормы", изменения скоростных показателей гемодинамики МКК могут стать единственными объективными показателями ранних признаков НК [8, 46-48].

Следует подчеркнуть, что оценка нарушений легочной гемодинамики играет чрезвычайно важную роль в диагностике доклинических проявлений ХСН [22].

Так, было показано, что первым патофизиологическим звеном, участвующим в формировании ХСН, в частности, у больных, перенесших инфаркт миокарда, является нарушение циркуляции крови в системе МКК. Причем одним из самых ранних признаков развития ХСН было увеличение времени легочного кровотока за счет артериального звена [17, 18, 43]. По-видимому, этот факт обусловлен повышением тонуса артериальных сосудов по механизму рефлекса Китаева.

Замедление легочного кровотока за счет его артериальной составляющей является признаком легочной гипертензии, способствующей развитию правожелудочковой недостаточности. Нарушение же венозного оттока крови из малого круга кровообращения происходит гораздо позже, лишь после развития дисфункции левого желудочка сердца [17].

3.1.2. Диагностическая значимость радионуклидной реносцинтиграфии в выявлении нарушений функциональной активности почек у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью По результатам радионуклидной реносцинтиграфии нарушений функциональной активности почек не было выявлено только у 44 из 235 (18,7%) обследованных пациентов. При этом хронические заболевания почек в анамнезе имели лишь 57 (24,3%) человек, в том числе: хронический пиелонефрит – у 32 человек, мочекаменная болезнь – у 15 пациентов, поликистоз почек – у 6 пациентов, ХПН – у 2 больных и по 1 случаю стеноза почечной артерии и нефропатии.

Снижение скорости клубочковой фильтрации одной или обеих почек, в той или иной степени, было выявлено у 177 из 235 обследованных пациентов (75,3%).

При этом хронические заболевания почек в анамнезе имели только 52 (22,1%) человека. Средняя величина общей СКФ по данным реносцинтиграфии составила 105,13 ± 0,68 мл/мин, левой почки – 47,60 ± 0,58 мл/мин, правой почки – 57,52 ± 0,46 мл/мин (табл. 11). У 49 (20,9%) больных мы обнаружили выраженные нарушения функции почек (снижение СКФ одной или обеих почек более, чем на 30% от нормальных значений) (рис. 6).

Рис. 6. Реносцинтиграмма пациента с ХСН III функционального класса по NYHA: значительно нарушена фильтрационная функция левой почки (снижение СКФ на 40%). У большинства пациентов (101 (43%) человек) изменения фильтрационной функции носили умеренно выраженный характер и проявлялись снижением СКФ на 15-30% от нормальных значений. Незначительные нарушения ( 15%) были выявлены у 27 из 235 (11,5%) обследованных пациентов.

Таблица 11 Сцинтиграфические показатели функциональной активности почек у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (М ± SE) Реносцинтиграфия

–  –  –

Причинами указанных нарушений у обследованных пациентов могут быть недиагностированные стенозы почечных артерий, а также наличие хронической сердечной недостаточности, приводящей, согласно многочисленным данным, к снижению СКФ за счет прогрессирующего снижения сердечного выброса и функционального почечного резерва [144, 24, 163, 180, 255, 269, 288].

Так, известно, что если на ранних стадиях сердечной недостаточности снижение почечного кровотока не влияет на СКФ или затрагивает ее в незначительной степени, то по мере прогрессирования заболевания происходит снижение СКФ за счет уменьшения ренальной перфузии и повышения почечного сосудистого сопротивления [24]. Следует сказать, что по результатам клинического предоперационного обследования у всех пациентов была диагностирована НК I– IIА стадии, при которой, как уже было сказано, не происходит уменьшения СКФ.

Однако наблюдаемое нами снижение указанного показателя у большинства обследованных пациентов дает основание предполагать у них наличие более выраженных нарушений гемодинамики. Исходя из этого, можно считать, что результаты радионуклидной реносцинтиграфии позволяют более объективно оценить степень НК у больных с постинфарктным кардиосклерозом.

В то же время, согласно данным других авторов, функциональный почечный резерв может снижаться уже на ранних стадиях НК (NYHA I) и даже в случаях клинически бессимптомной дисфункции ЛЖ [118].

У 93 пациентов (39,6% от числа обследованных больных) исходно было выявлено нарушение эвакуаторной функции почек со стороны паренхимы.

Выявленные нарушения имели, в основном, умеренный и незначительный характер (не более 15 мин от верхней границы нормы) (57 (24,3%) и 18 (7,7%) пациентов, соответственно). Исключение составили 18 больных, у которых задержка выведения индикатора была значительной (T1/2пар. составил более 35 мин). При этом 66 из указанных 93 человек не имели в анамнезе хронических заболеваний почек.

На последнем факте следует акцентировать внимание, поскольку он указывает на то, что нарушение эвакуации индикатора у этих пациентов было обусловлено изменениями в паренхиме почек, то есть происходило выше уровня чашечно-лоханочной системы (ЧЛС) и указывало на нарушение процессов канальцевой реабсорбции. Исходя из этого, отклонение от нормы таких показателей как Т1/2 пар. и ИКЗ можно также расценивать как результат нарушения центральной и почечной гемодинамики у больных ИБС, осложненной ХСН [281, 144]. Следует отметить, что два последних показателя свидетельствуют об активности процессов экскреции, происходящих в нефроне.

Задержка выведения индикатора из ЧЛС почек имела место в 65 (27,7%) случаях и в основном (45 пациентов) была выражена в незначительной степени (не более 6 мин от верхней границы нормы). У 14 (6,0%) больных нарушение эвакуаторной функции носило умеренный характер, и у 6 (2,6%) человек функциональная активность ЧЛС была снижена довольно заметно (Т 1/2 составил более 30 мин). Так же, как и в отмеченных выше случаях, у 42 из 65 пациентов отсутствовали указания на патологию со стороны мочевыводящей системы.

Таким образом, результаты радионуклидной реносцинтиграфии позволяют предполагать, что почечная дисфункция развивается не менее чем у 75% больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью. Об этом же свидетельствуют результаты исследований McAlister F.A. с соавт. [255], показавших наличие функциональной недостаточности почек у 56,6% пациентов с НК II-III ФК по NYHA. Полученные данные в очередной раз указывают на широкие диагностические возможности радионуклидного метода в выявлении нарушений функции почек даже на стадиях, когда отсутствуют клинические и биохимические проявления ренальной патологии.

–  –  –

Примечания: ИБС – ишемическая болезнь сердца; СКФ – скорость клубочковой фильтрации; КК – клиренс креатинина; ДРСГ – динамическая реносцинтиграфия;

MDRD - Modification of Diet in Renal Disease Study []; Sт – площадь поверхности тела (м2); MDRDнорм. – MDRD, нормированная на Sт.

Рис. 7. Сравнительное значение величин скорости клубочковой фильтрации (или клиренса креатинина), полученных с использованием разных методов расчета, у обследованных пациентов.

Как следует из таблицы 12 и рисунка 7, наиболее близкими по значению являются величины СКФ и КК, рассчитанные с помощью методов динамической реносцинтиграфии и Кокрофта-Голта. Статистический анализ показал наличие значимой корреляционной взаимосвязи между СКФ, определенной с помощью радионуклидного метода, и уровнем клиренса креатинина (R = 0.30, p = 0.005). С помощью анализа Бланда-Альтмана [81] для этих же методов расчета СКФ (ДРСГ и формула Кокрофта-Голта) были получены низкое значение систематической ошибки оценки (1,39) и t-критерий, равный 0.46, указывающий на то, что разница между показателями у одних и тех же пациентов несущественна, случайна и не обусловлена какой-либо закономерностью. При этом следует отметить, что разброс (стандартное отклонение) в значениях СКФ, рассчитанный по реносцинтиграммам, значительно меньше, чем по формуле Кокрофта-Гольта.

Как следует из таблицы 12, наименьшее значение СКФ было получено при использовании формулы MDRD. Это связано с тем, что формула позволяет оценить СКФ, стандартизованную по определенной площади поверхности тела (Sт), а именно – 1,73 м2. Нами был произведен расчет площади поверхности тела (Sт) для каждого пациента по методу Mosteller [195] с расчетом коэффициента нормирования (Sт/1,73). После умножения результатов, полученных по формуле MDRD, на данный коэффициент мы получили значения СКФ с учетом веса и роста обследованных пациентов (MDRDнорм.). Как видно из таблицы 12 и рисунка 7, средние значения СКФ после нормирования формулы MDRD оказались близкими по величине и достоверно корреляционно взаимосвязаны (R = 0.28, p = 0.01).

Однако величина стандартного отклонения среднего в значениях СКФ, рассчитанных c помощью радионуклидного метода, была значительно меньше по сравнению с результатами расчета по формуле MDRD (табл. 12, рис. 7).

Это может быть связано с рядом недостатков, присущих двум общепринятым методикам. Во-первых, расчет СКФ по формулам Кокрофта-Гольта и MDRD базируется на определении уровня эндогенного маркера фильтрации СКр с вычислением его клиренса. Однако при этом следует учитывать тот факт, что креатинин не является идеальным маркером для оценки функции почек, поскольку в некоторых случаях изменения его уровня не отражают соответствующее нарушение СКФ [284]. Значимость креатинина повышается по мере прогрессирования ХПН. Изменения его уровня становятся наиболее показательными (а взаимосвязь между снижением СКФ и подъемом СКр становится более достоверной) при выраженном снижении почечной функции (СКФ 25 мл/мин или ее уменьшение не менее чем на 50% от уровня нормы) [33, 154]. Кроме того, концентрация креатинина сыворотки зависит от продукции, секреции, внепочечной экскреции креатинина, а также многих других факторов, включая возраст, характер питания, объем мышечной массы, некоторые фармакологические агенты и пр. [32].

Основным недостатком формулы MDRD является низкая точность расчета СКФ у пациентов с нормальной или незначительно сниженной функцией почек.

При скрининговом тесте было установлено, что использование формулы MDRD завышает количество пациентов с хроническими заболеваниями почек, не установлена точность формулы для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями [32Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Общим недостатком формул является их неточность при нормальных или незначительно сниженных значениях СКФ [71Ошибка! Источник ссылки не найден.].

Как было отмечено выше (см. раздел 1.2), определение уровней эндогенных маркеров липокалина-2 (NGAL) и цистатина С позволяет выявить развитие острого повреждения почек на более ранней стадии и с большей специфичностью по сравнению с общепринятым методом диагностики по уровню креатинина [142, 174]. Кроме того, рядом исследователей отмечено, что указанные маркеры могут служить в качестве значимых независимых предикторов сердечно-сосудистых событий, включая летальность, частоты развития и тяжести СН [73, 105, 159] Определение концентрации липокалина-2 (NGAL) и цистатина С в сыворотке крови проводили у 40 больных ИБС со стенокардией напряжения I-III функционального класса по классификации NYHA (все мужчины, средний возраст 57,62 ± 1,20 лет) перед выполнением им операции коронарного шунтирования в условиях ИК (см. раздел 2.2.5.). Всем пациентам также проводили ДРСГ и определение уровня СКр с расчетом его клиренса. Полученнные результаты представлены в таблице 13.

Таблица 13 Показатели функциональной активности почек и уровней эндогенных маркеров у больных ИБС Показатель Значение (M ± SE) Креатинин, ммоль/л 90,28 ± 3,11 Клиренс креатинина, мл/мин 102,56 ± 5,32 Липокалин-2, нг/мл 67,02 ± 6,64 Цистатин С, нг/мл 722,05 ± 29,77 СКФ, мл/мин 104,00 ± 1,26 Как следует из табл. 13, в нашем исследовании средняя величина липокалина-2 у обследованных пациентов составила 67,02 ± 6,64 нг/мл, что превышает средний показатель для индивидуумов без наличия ССЗ. Это согласуется с данными Choi K.M. c соавт. [159], согласно которым у пациентов с ангиографически подтвержденными стенозами коронарных артерий средний уровень s-NGAL составил 82,6 ± 38,7 нг/мл против 43,8 ± 27,8 нг/мл в группе контроля. Авторы полагают, что измерение s-NGAL может быть полезным для оценки риска ССЗ, поскольку его уровни независимо связаны не только с коронарным атеросклерозом, но также с инсулинорезистетностью и систолическим давлением. Более того, в нашем исследовании была обнаружена обратная корреляционная взаимосвязь между уровнями s-NGAL и фракцией выброса ЛЖ (R = - 0,37, p = 0,02) у обследованных больных [159].

В ряде работ, посвященных изучению диагностической и прогностической роли NGAL в качестве маркера дисфункции почек, было установлено, что уровни липокалина достоверно коррелируют с креатинином сыворотки крови [211, 230], его клиренсом [211] и с СКФ, рассчитанной по формуле MDRD [209, 211, 213], в частности, у больных с хроническими заболеваниями почек [209, 213], у пациентов до и после коронарной ангиографии [211] и у детей, перенесших кардиохирургическое вмешательство с ИК [230]. Однако в нашем исследовании такой взаимосвязи получено не было. Это может быть обусловлено тем, что уровни плазменного NGAL связаны не только с морфологическим и функциональным состоянием почечных канальцев, но также и с другими его функциями. В частности, NGAL участвует в восстановлении поврежденного эпителия как белок острой фазы воспаления, а также в ремоделировании атеросклеротических бляшек и миоцитов при ишемических повреждениях миокарда [115.]. Во всех этих случаях уровни NGAL в плазме повышаются. С другой стороны, как было отмечено, на концентрацию в крови креатинина оказывают влияние возраст, пол, мышечная масса, объем циркулирующей плазмы, возможные нарушения метаболизма креатинина и многое другое [12, 82, 227].

В то же время статистический анализ позволил выявить наличие обратной корреляционной взаимосвязи между величиной СКФ, полученной радионуклидным методом, и уровнем липокалина у обследованных пациентов в дооперационном периоде (R = - 0,33, р = 0,03). В предыдущем разделе было показано, что динамическая реносцинтиграфия позволяет объективно определить степень и характер нарушений функциональной активности почек у больных ИБС, осложненной НК.

За последние годы накоплены определенные данные о прогностической роли цистатина С у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Большое количество исследователей расценивают цистатин С как значимый предиктор сердечно-сосудистых событий, частоты развития СН и смертности от любых причин в большинстве этнических групп, независимо от возраста, пола, мышечной массы, уровня креатинина и СКФ [73, 105, 229]. Так, Shlipak M.G. и соавт. [108] сравнивали уровни креатинина и цистатина С как предикторов неблагоприятного прогноза в ходе исследования Cardiovascular Health Study. Высокий уровень цистатина С был ассоциирован с высоким риском смерти от любых причин. При сравнении с группой, объединенной из двух наименьших квинтилей (уровень цистатина С 0,99 мг/л), самый высокий квинтиль цистатина С ( 1,29 мг/л) был ассоциирован со значительным возрастанием риска смерти от сердечнососудистых причин (OR 2,27; 95% CI 1,73–2,97), инфаркта миокарда (OR 1,48; 95% CI 1,08–2,02) и инсульта (OR 1,47; 95% CI 1,09–1,96).

Однако, согласно полученными нами данными средний уровень цистатина С в сыворотке крови у обследованных пациентов составил 722,05 ± 29,77 нг/мл (табл.

13), что соответствует уровню данного маркера у практически здоровых лиц, который для мужчин составляет 0,74 ± 0,10 мг/л (740 ± 100 нг/мл) [111.]. Кроме того, в отличие от липокалина-2, в нашем исследовании не было получено корреляционной взаимосвязи между уровнями цистатина С и ФВ ЛЖ (р = 0,80), а также с СКФ, рассчитанной с помощью радионуклидного метода (р = 0,21).

Принято считать, что элиминация цистатина С из циркуляции более чем на 99% осуществляется почками путем свободной фильтрации в гломерулярных капиллярах. В интактном виде его молекула, как полагают некоторые исследователи, не подвергается ни канальцевой реабсорбции, ни секреции. В этом смысле цистатин С может считаться если не идеальным, то очень близким к нему маркером определения СКФ [106, 112]. Несмотря на это, существует ряд вопросов относительно возможности применения цистатина С в качестве индикатора ОПП.

Как известно, «золотым стандартом» в определении функции почек является изучение клиренса эндогенного инулина [83.]. Так, в ряде исследований с использованием правила «золотого стандарта» было показано, что сывороточные концентрации цистатина С лучше коррелируют с величиной СКФ, чем уровни креатинина [111, 146]. Тем не менее, в серии других исследований таких свидетельств получено не было [100, 113]. Так, в исследовании Saxena A.R. с соавт.

не было получено корреляции уровней сывороточного цистатина С с клиренсом инулина у женщин во время беременности или после родов [100]. Нarmoinen A с соавт. [113] показали, что в выборке пациентов с нормальным или умеренно нарушенным функциональным состоянием почек цистатин С обладал достоверно большей диагностической значимостью, чем СКр. Однако полученные различия нивелировались при исключении пациентов с повышенным или пониженным индексом массы тела. Следует также отметить, что не во всех работах, посвященных оценке диагностической значимости цистатина С, используется референтный метод, что снижает доказательную ценность исследования [36].

Как уже отмечалось, продукция и, соответственно, сывороточная концентрация цистатина C считаются относительно стабильными и мало зависящими от различных факторов [112, 270]. Тем не менее, результаты ряда исследований показали, что концентрация цистатина C в сыворотке у одного и того же индивидуума может варьировать значительно сильнее, чем СКр [80, 162], что ставит под серьезное сомнение использование цистатина С в контроле течения ХБП у конкретного пациента. Кроме того, имеются свидетельства, полученные как in vivo, так и in vitro, что образование цистатина С также не является строго постоянным, а среди факторов, влияющих на его концентрацию, указывают возраст, пол, рост, вес, курение, сывороточный уровень С-реактивного белка, терапию стероидами, ревматоидный артрит [122, 129]. Следовательно, в настоящее время нельзя считать доказанным преимущества определения цистатина С для диагностики почечной дисфункции.

Таким образом, оценивая диагностическую значимость (см. раздел 3.1.2) и информативность радионуклидной оценки функциональной активности почек, можно сделать заключение, что обладая высокой воспроизводимостью, метод ДРСГ является обоснованным с точки зрения доказательной медицины, прост в применении и легкодоступен в широкой клинической практике.

3.1.3. Взаимосвязь нарушений легочной гемодинамики, сократимости миокарда и состояния функциональной активности почек при ИБС, осложненной ХСН Для оценки зависимости нарушений функциональной активности почек от патологических изменений сердечно-легочной гемодинамики у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ мы провели пошаговый регрессионный анализ.

Как следует из таблицы 14, между показателями фильтрационно-эвакуаторной функции почек и параметрами сердечно-легочной гемодинамики у больных ИБС с ХСН имела место корреляционная взаимосвязь высокой степени достоверности.

Так, показателем, который наиболее тесно связан с величиной клиренса крови, отражающего суммарную функциональную активность почек, является время легочного кровотока (ТЛЕГ). Удлинение этого параметра, по нашим данным (см.

раздел 3.1.

1, табл. 9), происходит, преимущественно, за счет его артериального звена (ТАМ). Коэффициент эффективности циркуляции (КЭЦ), который отражает объем циркулирующей крови за 1 мин и характеризуется высокой чувствительностью к снижению сократительной функции сердца у пациентов с ХСН [39], также имел высокую степень корреляции с замедлением клиренса крови (табл. 14).

Выявленное нами замедление легочного кровотока за счет его артериальной составляющей является признаком легочной гипертензии, представляющей собой патогенетическое звено правожелудочковой недостаточности. Подтверждением этого можно считать увеличение времени полуопорожнения правого желудочка сердца (Т1/2ПЖ). Как известно, этот показатель косвенно отражает сократительную способность ПЖ [39]. В нашем случае он ещё коррелировал и с индексом кортикальной задержки (ИКЗ) обеих почек, характеризующим состояние канальцевой реабсорбции. При этом обнаруженное нами снижение ИКЗ свидетельствует о ранних проявлениях почечной дисфункции.

Таблица 14 Результаты корреляционного анализа взаимосвязей показателей динамической реносцинтиграфии и параметров сердечно-легочной гемодинамики у больных с хронической сердечной недостаточностью Показатель Beta Std.Err. B p СКФОБЩ

- 0,989 - 0,30 0,0490 Tвм 0,059

–  –  –

Примечания: * - пошаговый регрессионный анализ; СКФОБЩ – суммарная скорость клубочковой фильтрации; СКФЛЕВ, СКФПРАВ – скорость клубочковой фильтрации отдельно для левой и правой почек; клиренс крови - период полуочищения крови от радиофармпрепарата; ИКЗ – индекс кортикальной задержки препарата; ТЛЕГ - время прохождения максимального количества индикатора по легким; ТВМ - венозное модальное время; Т1/2ЛЖ и Т1/2ПЖ – периоды полуопорожнения левого и правого желудочков, соответственно; СИ – сердечный индекс; КЭЦ - коэффициент эффективности циркуляции; УО – ударный объем.

О прямой зависимости нарушений функциональной активности почек от развития левожелудочковой недостаточности можно судить по выявленной нами высокой степени достоверности корреляционной связи между показателями, отражающими сократительную способность ЛЖ (Т1/2ЛЖ) и СКФ, как общей, так и для каждой почки в отдельности. Кроме того, нами была обнаружена прямая корреляционная зависимость между значениями, отражающими циркуляцию крови в венах МКК (Твм) и скоростью клубочковой фильтрации. Указанная взаимосвязь свидетельствует о дополнительном вкладе легочно-венозного застоя в развитие почечной дисфункции у обследованных больных.



Pages:   || 2 | 3 |
Похожие работы:

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2016. № 26 (247). Выпуск 36 31 УДК 612.17 ПОКАЗАТЕЛИ КАРДИОГЕМОДИНАМИКИ ПРИ МАЛЫХ АНОМАЛИЯХ РАЗВИТИЯ СЕРДЦА INDICATORS OF CARDIOHEMODYNAMICS AT SMALL ANOMALIES OF HEART DEV...»

«ШАРАДЗЕ ТАМИЛА ЗУРАБОВНА ЭХОКАРДИОГРАФИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА СОСТОЯНИЯ ЛЕГОЧНЫХ АРТЕРИЙ И АОРТО-ЛЕГОЧНЫХ КОЛЛАТЕРАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ У ПАЦИЕНТОВ С ТЕТРАДОЙ ФАЛЛО И АТРЕЗИЕЙ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИИ С ДЕФЕКТОМ МЕЖЖЕЛУДОЧКОВОЙ ПЕРЕГОРОДКИ Лучевая диагностика, лучевая терапия – 14.01.13 Диссертация на соискание ученой степен...»

«НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2014. № 24 (195). Выпуск 28 _ УДК 616.1-036.2 ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСВЕДОМЛЕННОСТИ И РАСПРОСТРАНЕННОСТИ ФАКТОРОВ РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ У СТУДЕНТОВ МОРДОВСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО УНИВЕРСИТЕТА В ста...»

«АНДРЕЕВА Дарья Михайловна ХАРАКТЕР СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ОРГАНОВ МОЧЕВОЙ СИСТЕМЫ 14.01.08 – педиатрия Автореферат диссертации на соискание учной степени кандидата медицинских наук Екатеринбург 2011 Работа выполнена в Государственном образо...»

«Kharkіv: NTU "HPІ", 2012. 42-50. 4. Galitsa V.I., Gorlov A.S., Skripnichenko I.N., Kachanov P.A., Lyubiev A.I. Interaktivnaya sistema ehkspress diagnostiki v podgotovke sportsmenov – kop'emetatelej //Teorіya і praktika fіzichnogo vihovannya: naukovo-metod. zh-l. Donec'k: DonNU, 2012. 409-415. Наді...»

«Министерство здравоохранения Российской Федерации Министерство здравоохранения Республики Дагестан Научно-образовательный медицинский кластер Северо-Кавказского федерального округа – "Северо-Кавказский" ФГБОУ...»

«Использование Единой медицинской информационно-аналитической системы г. Москвы в работе медицинского персонала г. Москва 2014 г. Учебное пособие разработано НОУ УЦ "Сетевая Академия" по заказу Государственного казенного учреждения здравоохранения города Москвы "Информационноаналитический цент...»

«201 НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ Серия Медицина. Фармация. 2014. № 4 (175). Выпуск 25 УДК 615. 26; 339, 138 ИССЛЕДОВАНИЕ РЫНКА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕМОДЕКОЗА Проведен системный анализ фармацевтического рынка лекарственных препаратов и косметических средств для лечения демодекоза. Установлено, что ассортимент лекарственных средств п...»

«РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ (19) (11) (13) RU 2 547 586 C2 (51) МПК C07K 16/28 (2006.01) C12N 15/13 (2006.01) C12N 15/63 (2006.01) A61K 39/395 (2006.01) A61P 37/00 (2006.01) A61P 35/00 (2006.01) ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА A61P 29/00 (2006.01) ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ (12) ОПИСА...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "СЕВЕРНЫЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ" Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра _Менеджмента и маркетинга_...»

«Tеорія та практика судової експертизи і криміналістики. Випуск 13 П. Н. Хоробрых, старший научный соУДК 343.98:656, 340.62 трудник Харьковского НИИСЭ,   А. А. Казаров, судебный эксперт Харьковского Н...»

«РОЛЬ ДЫХАТЕЛЬНОЙ ГИМНАСТИКИ В РЕАБИЛИТАЦИИ БОЛЬНЫХ С БРОНХО-ЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИЕЙ Макаева Р.Ш., Богатова С.В. Ульяновский государственный университет, г. Ульяновск, Россия По данным официальной медицинской статистики болезни органов дыхания в России занимают п...»

«Богданова Светлана Владимировна ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА ПИЩЕВОЙ АЛЛЕРГИИ У ДЕТЕЙ В АНТЕНАТАЛЬНОМ И ПОСТНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ 14.01.08 – Педиатрия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор...»

«МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного препарата для медицинского применения ФЕМОСТОН® конти Регистрационный номер: П N014320/01 Торговое название пр...»

«СОЧИНСКИЙ ИНСТИТУТ (ФИЛИАЛ) федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования "РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ" (РУДН) КАФЕДРА ВЕТЕРИНАРНОЙ МЕДИЦИНЫ И ВЕТЕРИНАРНО-САНИТАРНОЙ ЭКСПЕРТИЗЫ АННОТАЦИЯ УЧЕБНОЙ ДИСЦИПЛИНЫ Образовательная программа...»

«Холуев М.А., Лазарева Е.И., Лапшин Э.В., Баннов В.Я. ОСНОВНЫЕ МЕТОДЫ МОДЕЛИРОВАНИЯ БИОХИМИЧЕСКИХ МОЛЕКУЛЯРНЫХ СИСТЕМ Аннотация: Целевыми областями молекулярного моделирования и конструи...»

«ЕРМОЛЕНКО ВАСИЛИСА СЕРГЕЕВНА ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРТРОФИИ МИОКАРДА ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМАХ ПАТОЛОГИИ СЕРДЦА У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА 14.01.08 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 201...»

«Реестровый номер торгов № 04-ОК/16 ИЗВЕЩЕНИЕ О ПРОВЕДЕНИИ ОТКРЫТОГО КОНКУРСА 1. Форма торгов Открытый конкурс.2. Наименование, место нахождения, почтовый адрес и адрес электронной почты, номер контактного телефона заказчика: Заказчик: ОГАУЗ "Иркутский областной клинический консультативно-диагностический це...»

«Состав профильной комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по специальности "Клиническая лабораторная диагностика"Председатель: Кочетов Профессор кафедры госпитальной терапии с курсом клинической Анатолий лабораторной диагностики РУДН, член правл...»

«SIRONA.RU СЕМЕЙСТВО 3DРЕНТГЕНОВСКИХ СИСТЕМ НОВОЕ ИЗМЕРЕНИЕ УСПЕШНОЙ КЛИНИКИ ВЕСОМЫЕ ПРИЧИНЫ ПЕРЕЙТИ НА 3D Пациентов завоевывают те, кто предлагает комплексный подход: рентгеновская система с функцией 3D является идеальной предпосылкой для нового измерения успеха вашей к...»

«Медицинские науки УДК 616.379-008.64;61 ДИАБЕТ 2-ГО ТИПА И СИНДРОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ (СПКЯ) Д. Гавраилова Медицинский университет София, e-mail: ditcheli@abv.bg Резюме: Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является широко распространенным состоянием, которое характеризуется избытком андрогенов, нарушением менструального цикла и н...»

«Проект РЕЗОЛЮЦИЯ Всероссийской научно-практической конференции "Неинфекционные заболевания и здоровье населения России" 11-13 мая 2016 г. в Москве состоялась Всероссийская научно-практическая конференция "Неинфекционные заболевания и...»

«Общероссийская общественная организация специалистов в сфере медицины катастроф КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ОКАЗАНИЮ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ ПОСТРАДАВШИМ С ТРАВМАТИЧЕСКИМ ШОКОМ В Ч...»

«549 Медицина УДК 616.441-008.64; 616.441-008.61; 616-008.9 ББК 54.15 Н.В. ТУКТАНОВ ЭФФЕКТЫ ИНФУЗИОННОЙ ОЗОНОТЕРАПИИ У ПАЦИЕНТОВ С НАРУШЕНИЕМ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Ключевые слова: перекисное окисление липид...»








 
2017 www.lib.knigi-x.ru - «Бесплатная электронная библиотека - электронные матриалы»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.